Кофеин
Кофеин
Кофеин (Caffeine)
Содержание
Структурная формула
Русское название
Латинское название вещества Кофеин
Химическое название
1,3,7-Триметилксантин (и в виде натрия бензоата)
Брутто-формула
Фармакологическая группа вещества Кофеин
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Хаpaктеристика вещества Кофеин
Алкалоид, содержащийся в листьях чая (около 2%), семенах кофе (1–2%), орехах кола. Белые шелковистые игольчатые кристаллы или белый кристаллический порошок горьковатого вкуса, без запаха. Медленно растворим в воде, легко — в горячей, трудно — в спирте. Растворы имеют нейтральную реакцию.
Фармакология
Оказывает прямое возбуждающее влияние на ЦНС : регулирует и усиливает процессы возбуждения в коре головного мозга, дыхательном и сосудодвигательном центре, активирует положительные условные рефлексы и двигательную активность. Стимулирует психическую деятельность, повышает умственную и физическую работоспособность, укорачивает время реакций. После приема появляется бодрость, временно устраняются или уменьшаются утомление и сонливость. Вызывает учащение и углубление дыхания, особенно на фоне угнетения дыхательного центра. Влияет на сердечно-сосудистую систему: увеличивает силу и ЧСС (особенно в больших дозах), повышает АД при гипотензии (не изменяет нормальное). Расширяет бронхи, желчные пути, кровеносные сосуды скелетных мышц, сердца, почек, суживает — органов брюшной полости (особенно при их дилатации). Понижает агрегацию тромбоцитов. Обладает умеренным диуретическим эффектом, главным образом, в связи с уменьшением реабсорбции электролитов в почечных кaнaльцах. Стимулирует секрецию желез желудка. Повышает основной обмен, усиливает гликогенолиз, вызывая гипергликемию.
Блокирует центральные и периферические аденозиновые рецепторы. Способствует накоплению цАМФ и цГМФ за счет торможения активности фосфодиэстераз, участвующих в их инактивации. В большей степени ингибирует фосфодиэстеразу цАМФ (не только в ЦНС , но и в сердце, гладкомышечных органах, жировой ткани, скелетных мышцах). Стабилизирует передачу в дофаминергических синапсах (психостимулирующие свойства), бета-адренергических синапсах гипоталамуса и продолговатого мозга (повышение тонуса сосудодвигательного центра), холинергических синапсах коры (активация корковых функций) и продолговатого мозга (возбуждение дыхательного центра), норадренергических синапсах (усиление физической активности, анорексия).
Кофеин и его водорастворимые соли хорошо всасываются в кишечнике ( в т.ч. толстом). T1/2 составляет около 5 ч, у некоторых лиц — до 10 ч. Основная часть деметилируется и окисляется. Около 10% выделяется почками в неизмененном виде. В организме доношенных новорожденных и грудных детей (1,5–2 мес) элиминируется медленнее ( T1/2 — от 80 до 26,3 ч, соответственно).
Влияние на высшую нервную деятельность в значительной степени зависит от дозы и типа нервной системы пациента. В малых дозах преобладает стимулирующий эффект, в больших — угнетающий. У людей пожилого возраста действие на сон более выражено: наступление его замедляется, уменьшается общее время сна, повышается частота пробуждений (возможно из-за более быстрого метаболизма катехоламинов в ЦНС). У недоношенных детей при устранении периодического дыхания кофеин снижает парциальное давление углекислоты, концентрацию H + крови и одновременно увеличивает объем вентиляции, не меняя ЧСС .
Применение вещества Кофеин
Заболевания, сопровождающиеся угнетением ЦНС , функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем ( в т.ч. отравление наркотическими средствами, инфекционные заболевания), спазмы сосудов головного мозга ( в т.ч. мигрень), снижение умственной и физической работоспособности, сонливость, энурез у детей, нарушения дыхания (периодическое дыхание, идиопатическое апноэ) у новорожденных ( в т.ч. недоношенных).
Противопоказания
Выраженная артериальная гипертензия, органические заболевания сердечно-сосудистой системы ( в т.ч. атеросклероз), повышенная возбудимость, глаукома, нарушения сна, старческий возраст.
Побочные действия вещества Кофеин
Беспокойство, возбуждение, бессонница, тахикардия, аритмии, повышение АД , тошнота, рвота. При длительном применении возможно слабое привыкание (снижение действия кофеина связано с образованием в клетках мозга новых аденозиновых рецепторов). Внезапное прекращение введения кофеина может приводить к усилению торможения ЦНС с явлениями утомления, сонливости и депрессии.
Взаимодействие
Снижает эффект снотворных и наркотических средств, повышает (улучшая биодоступность) — ацетилсалициловой кислоты, парацетамола и других ненаркотических aнaльгетиков. Улучшает всасывание эрготамина в ЖКТ .
Передозировка
При злоупотрeблении кофеин (более 300 мг в сутки, т.е. четыре чашки натурального кофе по 150 мл) может вызывать состояние тревоги, беспокойство, тремор, головную боль, спyтaнность сознания, сердечные экстрасистолии. У новорожденных ( в т.ч. недоношенных) при концентрации в плазме крови 50 мг/мл возможны токсические эффекты: беспокойство, тахипноэ, тахикардия, тремор, повышение рефлекса Моро, при более высоких концентрациях — судороги.
Кофеи́н (также называемый теин, матеин, гуаранин [1] ) — алкалоид пуринового ряда, бесцветные горькие на вкус кристаллы.
Содержится в таких растениях, как кофейное дерево, чай, мате, гуарана, кола, и некоторых других. Синтезируется растениями для защиты от насекомых, поедающих листья, стeбли и зёрна. Содержится в различных напитках, в малых дозах оказывает стимулирующее воздействие на нервную систему. В больших дозах вызывает истощение и со временем зависимость — кофеинизм, в дозах 150—200 мг на килограмм массы тела (80—100 чашек кофе за ограниченный промежуток времени) — cмepть [2] . Под воздействием кофеина ускоряется сердечная деятельность, поднимается кровяное давление, примерно на 40 минут слегка улучшается настроение за счёт высвобождения дофамина, но через 3—6 часов действие кофеина проходит: появляется усталость, вялость, снижение трудоспособности.
Содержание
Химическое строение
Химическое название кофеина — 1,3,7-триметилксантин. В щелочной среде (при рН>9), даёт кофеидин C7H12N4O. По строению и фармакологическим свойствам кофеин близок к теобромину и теофиллину; все три алкалоида относятся к группе метилксантинов. Кофеин лучше действует на ЦНС, а теофиллин и теобромин — в качестве стимуляторов сердечной деятельности и лёгких мочегонных средств.
Кофеин, как и другие пуриновые алкалоиды, даёт положительную мурексидную реакцию, при нагревании с реактивом Несслера кофеин образует красно-бурый осадок, в отличие от теобромина, дающего в таких условиях светло-коричневое окрашивание.
Физические свойства
Белые игольчатые кристаллы или белый кристаллический порошок горьковатого вкуса, без запаха. Хорошо растворим в хлороформе, плохо растворим в холодной воде (1:60), легко — в горячей (1:2), трудно растворим в этаноле (1:50). Растворы имеют нейтральную реакцию; стерилизуют при +100 °C в течение 30 мин. Т пл. 234 C°
Кофеин экстрагируют из отходов чая, кофейных зерен. В промышленности кофеин синтезируют из мочевой кислоты и ксантина.
История открытия
В 1827 году Удри выделил из чайных листьев новый алкалоид и назвал его теином. Кофеин в чистом виде впервые получен в 1828 году (Пеллетье и Каванту). В 1832 году его состав был установлен Велером и Пфаффом с Либихом. В 1838 году Иобст и Г. Я. Мульдер доказали тождественность теина и кофеина.
Фармакологические свойства
Физиологические особенности действия кофеина на ЦНС были изучены И. П. Павловым и его сотрудниками, показавшими, что кофеин усиливает и регулирует процессы возбуждения в коре головного мозга; в соответствующих дозах он усиливает положительные условные рефлексы и повышает двигательную активность. Стимулирующее действие приводит к повышению умственной и физической работоспособности, уменьшению усталости и сонливости. Большие дозы могут, однако, привести к истощению нервных клеток. Действие кофеина (как и других психостимулирующих средств) в значительной степени зависит от типа высшей нервной деятельности; дозирование кофеина должно поэтому производиться с учётом индивидуальных особенностей нервной деятельности. Кофеин ослабляет действие снотворных и наркотических средств, повышает рефлекторную возбудимость спинного мозга, возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры. Сердечная деятельность под влиянием кофеина усиливается, сокращения миокарда становятся более интенсивными и учащаются. При коллаптоидных и шоковых состояниях артериальное давление под влиянием кофеина повышается, при нормальном артериальном давлении существенных изменений не наблюдается, так как одновременно с возбуждением сосудодвигательного центра и сердца под влиянием кофеина расширяются кровеносные сосуды скелетных мышц и других областей тела (сосуды головного мозга, сердца, почек), однако сосуды органов брюшной полости (кроме почек) сужаются. Диурез под влиянием кофеина несколько усиливается, главным образом в связи с уменьшением реабсорбции электролитов в почечных кaнaльцах.
Под влиянием кофеина происходит стимуляция секреторной деятельности желудка.
По современным данным, в механизме действия кофеина существенную роль играет его угнетающее влияние на фермент фосфодиэстеразу, что ведёт к внутриклеточному накоплению циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Циклический АМФ рассматривается как медиаторное вещество (вторичный медиатор), при помощи которого осуществляются физиологические эффекты различных биогенных лекарственных веществ. Под влиянием циклического АМФ усиливаются процессы гликогенолиза, стимулируются метаболические процессы в разных органах и тканях, в том числе в мышечной ткани и в ЦНС. Полагают, что стимуляция кофеином желудочной секреции тоже связана с увеличением содержания циклического АМФ в слизистой оболочке желудка (см. также Теофиллин, Циметидин).
В нейрохимическом механизме стимулирующего действия кофеина важную роль играет его способность связываться со специфическими «пуриновыми», или аденозиновыми рецепторами мозга, эндогенным лигандом для которых является пуриновый нуклеозид — аденозин. Структурное сходство молекулы кофеина и аденозина способствует этому. Поскольку аденозин рассматривается как фактор, уменьшающий процессы возбуждения в мозге, замещение его кофеином приводит к стимулирующему эффекту. При длительном применении кофеина возможно образование в клетках мозга новых аденозиновых рецепторов, и действие кофеина постепенно уменьшается. Вместе с тем при внезапном прекращении введения кофеина, аденозин занимает все доступные рецепторы, что может привести к усилению торможения с явлениями утомления, сонливости, депрессии и др.
Читать еще: Список транквилизаторов, которые продают без рецептов врачейПрименение
Из-за возбуждающего свойства кофеина и физического привыкания к нему многие люди употрeбляют кофеиносодержащие продукты (напитки) для взбадривания. Кофе чаще всего пьют утром для быстрого восстановления после сна. Чаи (чёрный, зелёный) пьют в любое время дня, обычно после еды. Поскольку чай часто пьют из-за вкуса или для утоления жажды, производятся чаи без кофеина, не имеющие (порой нежелательных) свойств возбуждения ЦНС и повышения кровяного давления. Выпускается и декофеинизированный кофе.
В медицине кофеин (и кофеин-бензоат натрия) применяют при инфекционных и других заболеваниях, сопровождающихся угнетением функций ЦНС и сердечно-сосудистой системы, при отравлениях наркотиками и другими ядами, угнетающими ЦНС, при спазмах сосудов головного мозга (при мигрени и др.), для повышения психической и физической работоспособности, для устранения сонливости. Применяют также кофеин при энурезе у детей.
Кофеин также используется как мочегонное средство.
Кофеин является действующим компонентом большинства «энергетических напитков» (в большинстве таких напитков его содержится 250—350 мг/л, но некоторые энергетические напитки, в частности изготовляемые для спортсменов, могут содержать кофеина в десятки раз больше). [3] .
Содержание кофеина в сваренном кофе — 380—650 мг/л, в растворимом кофе — 310—480 мг/л, в кофе «Эспрессо» — 1700—2250 мг/л. В напитке «Кола» около 100 мг/л кофеина [4] . Содержание кофеина в чае варьируется в достаточно широком диапазоне — до 5—6 раз в сухом листе — в зависимости от разновидности и возраста чайного куста, времени сбора, способа приготовления и других факторов [5] . В заваренном чае содержание кофеина в существенной мере зависит от способа заваривания (продолжительность, температура воды) и также может отличаться в разы [5] [6] . В большинстве случаев содержание кофеина в заваренном чае находится в пределах 180—420 мг/л [7] [8] . Кофеин в чае действует мягче, но дольше, чем кофеин в кофе [8] . Продукты «без кофеина» всё равно его содержат, но в уменьшенном количестве. Так, например, чёрный декофеинизированный чай обычно содержит от 8 до 42 мг кофеина на 1 л напитка [7] . В США декофеинизирование означает, что продукт состоит из кофеина на 2,5% или менее [9] .
Противопоказания
Кофеин, как и другие стимуляторы ЦНС, противопоказан при повышенной возбудимости, бессоннице, выраженной гипертензии и атеросклерозе, при органических заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в старческом возрасте, при глаукоме.
КОФЕИН (Coffeinum; син.: Cafeine, Caffeine, Coffan, Guaranin, Kaffein, Koffein, Kofka, Theinum; ГФХ, сп. Б) — психостимулирующее и аналептическое средство. Алкалоид пуринового ряда, содержащийся в семенах кофе, листьях чая, плодах южноамериканской паулинин (гаурана), орехах западноафриканского растения кола, бобах какао и луковицах морского лука.
Белые шелковистые игольчатые кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, горьковатого вкуса. На воздухе выветривается, при нагревании возгоняется. Медленно растворим в воде (1 : 60), легко растворим в горячей воде и хлороформе, трудно растворим в спирте, очень мало растворим в эфире.
Источником промышленного получения К. из растительного сырья служат отходы производства чая (чайная пыль, обрезки кустов на чайных плантациях и т. п.) или зерна кофе. Полусинтетическим и синтетическим путем К. получают из циануксусной к-ты или ее эфиров способом конденсации с мочевиной (с получением теофиллина) ; в качестве исходного сырья для получения К. используют также мочевую к-ту.
К. хорошо всасывается при разных способах введения и довольно равномерно распределяется в тканях организма. Длительность действия К. после однократного введения составляет ок. 6—7 час. Биотрaнcформация К. происходит преимущественно путем деметилирования. Из организма К. выделяется с мочой гл. обр. в виде метаболитов (моно- и диметил ксантинов, мочевины) ; ок. 8% препарата выделяется в неизмененном виде.
Основным фармакол, свойством К. является стимулирующее влияние на ц. н. с., особенно на функции высших ее отделов. К. облегчает восприятие, ускоряет течение ассоциативных процессов, улучшает функции органов чувств, повышает двигательную активность, умственную и физ. работоспособность, уменьшает усталость и сонливость. В лаборатории И. П. Павлова впервые было установлено, что К. усиливает и регулирует процессы возбуждения в коре головного мозга. Под влиянием К. повышается возбудимость спинного мозга, дыхательного и сосудодвигательного центров. По действию на ц. н. с. К. является антагонистом снотворных средств и средств для наркоза. Предполагается, что стимулирующий эффект К. в отношении ц. н. с. осуществляется в основном за счет повышения чувствительности центральных катехоламинергических рецепторов. Установлено также, что К. ингибирует фосфодиэстеразу и тем самым способствует повышению в клетках уровня циклической АМФ, к-рая стимулирует выход ионов кальция из саркоплазматического ретикулума, что сопровождается повышением возбудимости клеток. Действие К. при утомлении скелетных мышц связывают не только с высвобождением ионов внутриклеточного Ca2+, но и сенсибилизацией их к ионам калия и холинергическому медиатору.
Действие К. на кровообращение не однозначно. При коллапсе и шоке К. повышает АД за счет стимуляции сосудодвигательного центра и связанного с этим сужения сосудов внутренних органов. При нормальном АД не вызывает существенных изменений его уровня, т. к. при этом одновременно со стимуляцией сосудодвигательного центра К. оказывает прямое сосудорасширяющее действие на сосуды скелетной мускулатуры, головного мозга, сердца и почек. Деятельность сердца К. усиливает. Подобно другим метилксантинам К. несколько увеличивает диурез за счет уменьшения кaнaльцевой реабсорбции электролитов, а также оказывает стимулирующее влияние на желудочную секрецию.
Применяют К. как стимулирующее средство при умственном и физ. утомлении. В составе напитков (чай, кофе) К. получил распространение как «бытовой» стимулятор ц. н. с. В качестве аналептика К. применяют при недостаточности сердечно-сосудистой системы, угнетении дыхания, а также при отравлении средствами для наркоза и другими веществами, угнетающими ц. н. с. Кроме того, К. используют для лечения неврозов (часто в сочетании с бромидами) и при мигрени.
Назначают К. внутрь по 0,05— 0,1 г 2—3 раза в день. Высшие дозы для взрослых: разовая 0,3 г, суточная 1 г. Детям до 2 лет К. не назначают. Детям старше 2 лет в зависимости от возраста назначают по 0,03—0,075 г на прием.
К. противопоказан при повышенной возбудимости, бессоннице, выраженной гипертонии и атеросклерозе, органических заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в старческом возрасте, при глаукоме.
При остром отравлении К. наблюдаются возбуждение, тремор конечностей, головокружение, рвота, учащение пульса и дыхания; в тяжелых случаях развиваются тетанические судороги и кома. В качестве антагонистов при острых отравлениях К. используют средства, угнетающие ц. н. с. (напр., снотворные, средства для наркоза).
Злоупотрeбление К. и содержащими его напитками может привести к развитию синдрома лекарственной зависимости и привыканию.
Форма выпуска: порошок. К. входит также в состав комбинированных таблеток — аскофен, кофетамин, новомигрофен, новоцефальгин, пирамеин, цитрамон и др. К. и его препараты сохраняют в хорошо укупоренной таре.
Помимо К., в мед. пpaктике используются также кофеин-бензоат натрия (Coffeinum-natrii benzoas; син. Coffeinum natrio-benzoicum; ГФХ, сп. Б), который по фармакол, свойствам и применению аналогичен К., но отличается большей растворимостью в воде и быстрее выделяется из организма.
Кофеин-бензоат натрия назначают внутрь по 0,1—0,2 г 2—3 раза в день и под кожу по 1 мл 10 или 20% р-ра. Детям в зависимости от возраста назначают внутрь по 0,025—0,1 г на прием, под кожу — по 0,25—1 мл 10% р-ра. Высшие дозы для взрослых внутрь: разовая 0,5 г, суточная 1,5 г; под кожу: разовая 0,4 г, суточная 1 г.
Формы выпуска: порошок, таблетки по 0,1 и 0,2 г (для взрослых) и по 0,075 г (для детей) ; в ампулах по 1 мл 10 и 20% р-ра и в шприц-тюбиках по 1 мл. Входит также в состав комбинированных таблеток — анкофен, диафеин, кофальгин и др. Кофеин-бензоат натрия сохраняют в хорошо укупоренной таре.
Кофеин в судебно-медицинском отношении
Определяют К. в случаях подозрения в искусственном воспроизведении заболевания, при оценке последствий хрон, воздействия его при суд.-мед. освидетельствованиях и исследованиях трупа. Смертельные отравления К. встречаются редко и могут быть связаны с самолечением или с суицидальными попытками.
При отравлении К. на вскрытии отмечаются явления острой гипоксии: разлитые сине-багровые трупные пятна, цианоз слизистых оболочек, венозное полнокровие внутренних органов, темная жидкая кровь, мелкоточечные кровоизлияния на слизистых оболочках и под серозными оболочками; возможны явления раздражения слизистой оболочки желудка. При гистол, исследовании обнаруживаются признаки полнокровия внутренних органов, отека и эмфиземы легких, отека головного мозга.
Для судебно-хим. обнаружения во внутренних органах К. экстрагируют хлороформом из кислого р-ра, обpaбатывают хлорной водой и р-р выпаривают на водяной бане. Получается красный или красно-бурый остаток, дающий в присутствии аммиака пурпурно-фиолетовое окрашивание. Количество К. определяют по весу остатка.
Читать еще: Спатифиллум: вся правда о женском счастьеЗлоупотрeбление кофеином
Выраженность психических, неврол, и соматических расстройств, возникающих при злоупотрeблении К., зависит от дозы и степени привыкания к нему.
При однократном приеме больших доз К. наблюдается неспособность к сосредоточению, избыточная психическая подвижность и инициативность, ускорение ассоциаций, что проявляется суетливостью и болтливостью на фоне эмоционального оживления. В зависимости от типа личности возможно возникновение стpaxa, тревоги, нестойких бредовых идей преследования и особого (дурного) отношения.
Кроме того, возникают различные соматические и неврол, расстройства: умеренное расширение зрачков, бледность кожных покровов, тахикардия, повышение АД, увеличение диуреза, тремор, снижение аппетита, бессонница. Наблюдается также повышение сухожильных рефлексов, обострение зрения, слуха и обоняния, возрастание мышечной силы, быстрота и легкость движений (без нарушения координации). Субъективно неприятные соматоневрол. нарушения (тахикардия и др.), возникающие при передозировке К., препятствуют сознательному злоупотрeблению им с целью достижения эйфории. Поэтому злоупотрeбление К. развивается, как правило, при систематическом приеме его в целях повышения умственной работоспособности и борьбы с переутомлением. Злоупотрeбление К. чаще всего развивается у лиц, с трудом меняющих ритм сна и бодрствования и принимающих К. для повышения продуктивности умственной работы в ночное время.
Длительное злоупотрeбление К. в высоких дозах приводит к развитию кофеиновой токсикомании, к-рая может возникать при использовании К. в виде различных лекарственных препаратов и кофе (так наз. кофеинизм), а также чая (так наз. теизм). Обе формы кофеиновой токсикомании (кофеинизм и теизм) хаpaктеризуются измененной реактивностью организма на действие К., психической и физ. зависимостью, а также повышением толерантности (привыканием) к К.
Прием высоких доз К. при кофеиновой токсикомании не сопровождается дезорганизацией психической деятельности (вследствие повышения толерантности). В этих случаях наблюдается усиление интеллектуальной и двигательной активности, появление общительности с чувством максимализации возможностей. При прекращении действия К. развивается состояние физ. и психической слабости: чувство утомления, аспонтанности, отсутствие побуждения к деятельности, апатия, влечение к приему К. Такие полярные колебания состояния (гиперфрения и гипофрения) в течение суток хаpaктерны на протяжении всего течения токсикомании. Однако по мере ее развития состояние возбуждения, вызываемое К., качественно меняется: интеллектуальная активность и ассоциативная деятельность ослабляются, и возбуждение приобретает свойства раздражимости; у больных легко возникает гневливость, иногда агрессивность. Вне приемов К. состояние психофиз. слабости утяжеляется. Абстинентный синдром (общей длительностью до 2 нед.) выражен незначительно и проявляется слабостью, адинамией, тоскливым настроением, депрессивным мышлением, идеями самообвинения и нередко суицидальными мыслями. Абстинентных психозов и эпилептиформных припадков не наблюдается.
Течение кофеиновой токсикомании длительное с прогрессивным снижением работоспособности, постепенным развитием интеллектуальной слабости, тревожно-ипохондрических состояний, дисфорий и депрессии. Соматоневрол. последствиями хрон, злоупотрeбления К. являются похудание, сухость и бледность кожи и слизистых оболочек, акроцианоз, признаки дизрегуляции деятельности сердечно-сосудистой системы и жел.-киш. тpaкта. Смерть наступает в результате психофиз. истощения; непосредственной причиной cмepти являются слабость сердечной деятельности, коллапс. Лечение сводится к одномоментному отнятию К. и назначению высоких доз биостимуляторов, витаминов, антидепрессантов из группы ингибиторов МАО и фенотиазинов с последующим постепенным снижением их доз.
Библиография: Вредные вещества в промышленности, под ред. Н. В. Лазарева и Э. Н. Левиной, т. 2, с. 557, Л., 1976; Мелентьева Г. А. Фармацевтическая химия, т. 2, с. 561 и др., М., 1976; Столяров Г. В. Лекарственные психозы и психотомиметические средства, с. 133, М., 1964; Швайкова М. Д. Токсикологическая химия, М., 1975; Bridges-WebbC. a. Grounds М. аnаlgesic use and abuse, the role of caffeine, Med. J. Aust., v. 2, p. 805, 1976; G r e d e n J. F. Anxiety of caffei-nism, Amer. J. Psychiat., v. 131, p. 1089, 1974; Karacan J. a. o. Dose-related sleep disturbances induced by coffee and caffeine, Clin. Pharmacol. Ther., v. 20, p. 682, 1976; The pharmacological basis of therapeutics, ed. by L. S. Goodman a. A. Gilman, L., 1975.
И. И. Барышников; E. 3. Бронштейн (суд. мед.), И. Н. Пятницкая (психиат.).
Показания к применению
Снижение умственной и физической работоспособности, сонливость, головная боль сосудистого генеза (в т.ч. мигрень), умеренная артериальная гипотензия, угнетение дыхания (в т.ч. при легких отравлениях опиоидными aнaльгетиками и снотворными ЛС, оксидом углерода, при асфиксии новорожденных), восстановление необходимого уровня легочной вентиляции после использования общей анестезии.
Отслойка сетчатки и снижение офтальмотонуса после полостных глазных операций (глаукома).
Возможные аналоги (заменители)
Действующее вещество, группа
Лекарственная форма
раствор для подкожного введения, раствор для подкожного и субконъюнктивального введения, таблетки, таблетки [для детей]
Можно ли разжевать, растолочь или сломать таблетку? А если в ней много компонентов? А если она покрыта оболочкой? Читать далее.
Противопоказания
Гиперчувствительность (в т.ч. к др. ксантинам), тревожные расстройства (агорафобия, панические расстройства), органические заболевания ССС (в т.ч. острый инфаркт миокарда, атеросклероз), пароксизмальная тахикардия, частая желудочковая экстрасистолия, артериальная гипертензия, нарушения сна, при терапии повышенной утомляемости и сонливости — детский возраст до 12 лет.C осторожностью. Глаукома, повышенная возбудимость, пожилой возраст, эпилепсия и склонность к судорожным припадкам, беременность, период лактации.
Как применять: дозировка и курс лечения
Внутрь. Взрослым — по 50-100 мг 2-3 раза в день.
Детям — по 30-75 мг 2-3 раза в день. Не принимать перед сном.
П/к, по 1 мл 10-20% раствора (100-200 мг). Высшая разовая доза — 0.4 г, высшая суточная доза — 1 г.
Детям (в зависимости от возраста) — по 0.25-1 мл 10% раствора (25-100 мг)
В офтальмологической пpaктике вводят субконъюнктивально в виде 10% раствора по 0.3 мл 1 раз в день (30 мг). Количество инъекций зависит от внутриглазного давления и глубины передней камеры.
Фармакологическое действие
Кофеин — метилксантин, оказывающий психостимулирующий и аналептический эффект. Конкурентно блокирует центральные и периферические А1 и А2 аденозиновые рецепторы. Тормозит активность ФДЭ в ЦНС, сердце, гладкомышечных органах, скелетных мышцах, жировой ткани, способствует накоплению в них цАМФ и цГМФ (данный эффект наблюдается при применении только высоких доз кофеина). Стимулирует центры продолговатого мозга (дыхательный и сосудодвигательный), а также центр n.vagus, оказывает прямое возбуждающее влияние на кору головного мозга. В высоких дозах облегчает межнейрональную проводимость в спинном мозге, усиливая спинномозговые рефлексы.
Повышает умственную и физическую работоспособность, стимулирует психическую деятельность, двигательную активность, укорачивает время реакций, временно уменьшает утомление и сонливость. В малых дозах преобладает эффект стимуляции, а в больших — эффект угнетения нервной системы.
Учащает и углубляет дыхание, обычно оказывает положительный ино-, хроно-, батмо- и дромотропный эффект (поскольку влияние на ССС складывается из прямого стимулирующего действия на миокард и одновременного возбуждающего влияния на центры n.vagus, результирующий эффект зависит от преобладания того или иного действия). Стимулирует сосудодвигательный центр и оказывает непосредственное релаксирующее действие на сосудистую стенку, что приводит к расширению сосудов сердца, скелетных мышц и почек, при этом тонус церебральных артерий повышается (вызывает сужение сосудов головного мозга, что сопровождается снижением мозгового кровотока и давления кислорода в головном мозге). АД изменяется под действием сосудистых и сердечных механизмов влияния кофеина: при нормальном исходном АД кофеин не изменяет или слегка повышает его, при артериальной гипотензии нормализует его.
Оказывает спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру (в т.ч. бронходилатирующий эффект), на поперечнополосатую — стимулирующее. Повышает секреторную активность желудка и диурез (снижение реабсорбции Na+ и воды в проксимальных и дистальных почечных кaнaльцах, а также расширение сосудов почек и увеличение фильтрации в почечных клубочках).
Снижает агрегацию тромбоцитов и высвобождение гистамина из тучных клеток. Повышает основной обмен: увеличивает гликогенолиз, повышает липолиз.
Побочные действия
Со стороны нервной системы: возбуждение, тревожность, тремор, беспокойство, головная боль, головокружение, эпилептические припадки, усиление рефлексов, тахипноэ, бессонница; при внезапной отмене — усиление торможения ЦНС, повышенная утомляемость, сонливость, мышечное напряжение.
Со стороны ССС: сердцебиение, тахикардия, аритмии, повышение АД.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, обострение язвенной болезни.
Прочие: заложенность носа, при длительном применении — привыкание, лекарственная зависимость.Передозировка. Симптомы: гастралгия, ажитация, тревожность, возбуждение, двигательное беспокойство, спyтaнность сознания, делирий, обезвоживание, тахикардия, аритмия, гипертермия, учащенное мочеиспускание, головная боль, повышенная тактильная или болевая чувствительность, тремор или мышечные подергивания; тошнота и рвота, иногда с кровью; звон в ушах, эпилептические припадки (при острой передозировке — тонико-клонические).
Кофеин в дозах более 300 мг/сут (в т.ч. на фоне злоупотрeбления кофе — более 4 чашек натурального кофе по 150 мл) может вызывать состояние тревоги, тремор, головную боль, спyтaнность сознания, экстрасистолию.
У новорожденных (в т.ч. недоношенных) при концентрации кофеина в плазме 50 мг/мл возможны токсические эффекты: беспокойство, тахипноэ, тахикардия, тремор, болезненный, вздутый живот или рвота, повышение рефлекса Моро, при более высоких концентрациях — судороги.
Читать еще: Симптомы и лечение отравления КарбамазепиномЛечение: промывание желудка, если кофеин был принят в последние 4 ч в дозе более 15 мг/кг и не было рвоты, вызванной кофеином; прием активированного угля, слабительных ЛС; при геморрагическом гастрите — введение антацидных ЛС и промывание желудка ледяным 0.9% раствором NaCl; поддержание вентиляции легких и оксигенации; при эпилептических припадках — в/в диазепам, фенобарбитал или фенитоин; поддержание баланса жидкости и солей. Гемодиализ, у новорожденных при необходимости — обменное переливание крови.
Особые указания
Следует иметь в виду, что внезапное прекращение приема может приводить к усилению торможения ЦНС (сонливость, депрессия).
Влияние на ЦНС зависит от типа нервной системы и может проявляться как возбуждением, так и торможением высшей нервной деятельности.
В связи с тем что действие кофеина на АД складывается из сосудистого и кардиального компонентов, в результате может развиваться как эффект стимуляции сердца, так и угнетение (слабое) его деятельности.
При апноэ у новорожденных и у детей грудного возраста в послеоперационном периоде (профилактика) применяется кофеин или кофеина цитрат, но не кофеин-бензоат натрия.
Чрезмерное употрeбление во время беременности может приводить к спонтанным aбopтам, замедлению внутриутробного развития плода, аритмии у плода; возможны нарушения развития скелета при использовании больших доз и замедление развития скелета на фоне меньших доз.
Проникает в грудное молоко в небольшом количестве, но накапливается у грудных детей и может вызывать гипеpaктивность и бессонницу.
Взаимодействие
Кофеин является антагонистом аденозина (могут потребоваться большие дозы аденозина).
При совместном применении кофеина и барбитуратов, примидона, противосудорожных ЛС (производные гидантоина, особенно фенитоин) возможно усиление метаболизма и увеличение клиренса кофеина; циметидина, перopaльных кoнтpaцептивных ЛС, дисульфирама, ципрофлоксацина, норфлоксацина — снижение метаболизма кофеина в печени (замедление его выведения и увеличение концентрации в крови).
Кофеинсодержащие напитки и др. ЛС, стимулирующие ЦНС, — возможна чрезмерная стимуляция ЦНС.
Мексилетин — снижает выведение кофеина до 50%; никотин — увеличивает скорость выведения кофеина.
Ингибиторы МАО, фуразолидон, прокарбазин и селегилин — большие дозы кофеина могут вызывать развитие опасных аритмий сердца или выраженного повышения АД.
Кофеин снижает всасывание препаратов Ca2+ в ЖКТ.
Снижает эффект наркотических и снотворных ЛС.
Увеличивает выведение препаратов Li+ с мочой.
Ускоряет всасывание и усиливает действие сердечных гликозидов, повышает их токсичность.
Совместное применение кофеина с бета-адреноблокаторами может приводить к взаимному подавлению терапевтических эффектов; с адренергическими бронхорасширяющими ЛС — к дополнительной стимуляции ЦНС и др. аддитивным токсическим эффектам.
Кофеин может снижать клиренс теофиллина и, возможно, др. ксантинов, увеличивая возможность аддитивных фармакодинамических и токсических эффектов.
Кофеин-бензоат натрия — официальная инструкция по применению
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата
Торговое название препарата: Кофеин-бензоат натрия
Международное непатентованное название:
Лекарственная форма:
Состав
1 мл раствора содержит 100 мг или 200 мг кофеин-бензоата натрия в качестве активного вещества и вспомогательные вещества — натрия гидроксид 0,1 М раствор и воду для инъекций.
Описание
Прозрачная бесцветная или слегка окрашенная жидкость.
Фармакотерапевтическая группа:
Код ATX: [N06BC01]
Фармакодинамика
Обладает психостимулирующим и аналептическим действием. Оказывает возбуждающее действие на центральную нервную систему (ЦНС), усиливая возбуждение в коре головного мозга, дыхательном и сосудисто-двигательном центрах, активирует условные рефлексы и физическую работоспособность, уменьшает сонливость и утомляемость, вызывает углубление и учащение дыхания, увеличивает частоту сердечных сокращений, повышает артериальное давление при гипотензии, расширяет бронхи, желчные пути, кровеносные сосуды скелетных мышц, уменьшает агрегацию тромбоцитов, обладает умеренным диуретическим действием, стимулирует секрецию желудочного сока, повышает основной обмен и усиливает гликогенолиз, вызывая гипергликемию. Множественные фармакологические эффекты препарата обусловлены блокадой центральных и периферических аденозиновых рецепторов. Угнетает фосфодиэстеразу, что ведет к внутриклеточному накоплению циклического аденозинмонофосфата, под влиянием которого усиливаются процессы гликогенолиза, стимулируются метаболические процессы в органах и тканях, в том числе в мышечной ткани и центральной нервной системе.
При субконъюнктивальном введении улучшает микроциркуляцию и активизирует метаболические процессы цилиарного эпителия.
Фармакокинетика
Быстро распределяется во всех органах и тканях организма, проникает через гематоэнцефалический барьер и плаценту. Период полувыведения составляет — 3,9-5,3 ч (иногда до 10 ч). Связь с белками крови (альбуминами) — 15%. Метаболизму в печени подвергается более 90%, у детей первых лет жизни до 10-15%. Кофеин метаболизируется в печени (основная часть деметилируется и окисляется) с образованием 5 метаболитов. Выведение кофеина и его метаболитов осуществляется почками (10% — в неизменном виде).
Показания к применению
- Снижение умственной и физической работоспособности, мышечная слабость, сонливость, мигрень, умеренная артериальная гипотония, угнетение дыхания (в том числе при легких отравлениях опиоидными aнaльгетиками и снотворными средствами, окисью углерода, при асфиксии новорожденных, восстановление необходимого уровня легочной вентиляции после использования общей анестезии).
- Гипотония глазного яблока (после полостных глазных операций, цилиохориоидальная отслойка сетчатки, гипотоническая отслойка сетчатки).
Противопоказан
Гиперчувствительность, органические заболевания сердечно-сосудистой системы (в т.ч. острый инфаркт миокарда, атеросклероз), артериальная гипертензия, глаукома, нарушения сна, повышенная возбудимость, пожилой возраст, пароксизмальная тахикардия, частая желудочковая экстрасистолия, эпилепсия и склонность к судорожным припадкам. Беременность и период лактации.
С осторожностью: глаукома, повышенная возбудимость, пожилой возраст.
Способ применения и дозы
Подкожно: взрослым по 100 мг или 200 мг. Высшая разовая доза для взрослых составляет 400 мг, высшая суточная — 1 г. Детям по 25-100 мг в зависимости от возраста. В офтальмологии вводят субконьюнктивально по 30 мг 1 раз в день, ежедневно. Количество инъекций зависит от внутриглазного давления и глубины передней камеры.
Побочное действие
Со стороны нервной системы: возбуждение, тревога, тремор, головная боль, головокружение, эпилептические припадки, усиление сухожильных рефлексов, тахипноэ, бессонница. При внезапной отмене — усиление торможения центральной нервной системы, повышенная утомляемость, сонливость, повышение мышечного тонуса.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, нарушение ритма сердца, повышение артериального давления.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, обострение язвенной болезни.
Прочие: заложенность носа.
При длительном применении возможно слабое привыкание (снижение действия связано с образованием в клетках мозга новых аденозиновых рецепторов), лекарственная зависимость.
Передозировка
Симптомы: усиление выраженности побочных эффектов. У новорожденных (в том числе недоношенных) возможны: беспокойство, тахипноэ, тахикардия, тремор, повышение рефлекса Моро, при более высоких концентрациях — судороги.
Лечение: симптоматическая терапия, оксигенотерапия, гемодиализ. У новорожденных, при необходимости, обменное переливание крови.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
При совместном применении кофеина и барбитуратов, примидона, противоэпилептических препаратов (производные гидантоина, особенно фенитоин) возможно усиление метаболизма и увеличение клиренса кофеина.
Одновременное применение с циметидином, перopaльными кoнтpaцептивами, дисульфирамом, ципрофлоксацином, норфлоксацином приводит к снижению метаболизма кофеина в печени, замедлению его выведения и увеличению концентрации в крови.
При применении с кофеинсодержащими напитками и другими лекарственными средствами, стимулирующими ЦНС, возможна чрезмерная стимуляция ЦНС. Кофеин является антагонистом аденозина — могут потребоваться большие дозы аденозина.
Мексилетин — снижает выведение кофеина до 50%; никотин — увеличивает скорость выведения кофеина.
Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), фуразолидон, прокарбазин и селегилин -большие дозы кофеина могут вызывать развитие опасных аритмий сердца или выраженного повышения АД.
Кофеин снижает эффект наркотических и снотворных лекарственных средств. Увеличивает выведение препаратов лития (Li + ) с мочой.
Ускоряет всасывание и усиливает действие сердечных гликозидов. повышает их токсичность.
Совместное применение кофеина с бета-адреноблокаторами может приводить к взаимному подавлению терапевтических эффектов; с адренергическими бронхорасширяющими препаратами — к дополнительной стимуляции ЦНС и другим аддитивным токсическим эффектам.
Кофеин может снижать клиренс теофиллина и, возможно, других ксантинов, увеличивая возможность аддитивных фармакодинамических и токсических эффектов.
Особые указания
Следует иметь в виду, что внезапное прекращение приема может приводить к усилению торможения центральной нервной системы (сонливость, депрессии). Влияние на центральную нервную систему может проявляться как возбуждением, так и торможением высшей нервной деятельности.
Форма выпуска
Раствор для подкожного и субконъюнктивального введения 100 мг/мл или 200 мг/мл. По 1 мл или 2 мл 10% (100 мг/мл) или 20% (200 мг/мл) раствора в ампулах нейтрального стекла. По 10 ампул с инструкцией по применению и ножом для вскрытия ампул или скарификатором ампульным в коробке из картона или по 5 или 10 ампул в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной, по 1 или 2 контурные ячейковые упаковки с инструкцией по применению и ножом для вскрытия ампул или скарификатором ампульным в пачку из картона. При упаковке ампул с кольцом излома или точкой надлома, нож для вскрытия ампул или скарификатор ампульный не вкладывают.
Условия хранения
При температуре от +15°С до +25°С Хранить в местах, недоступных для детей.
Срок годности
6 лет. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек:
Претензии от покупателей принимает предприятие-изготовитель:
ОАО «Новосибхимфарм», 630028, Россия, г. Новосибирск, ул. Декабристов, 275
Чем лучше промывать глазки новорожденного Новорожденный ребенок: уход за глазами, ушами, носом и ногтями младенца Если вы нервничаете и трусите всякий...
27 06 2024 23:48:46
Гайморит лечение народными средствами Лечение гайморита народными средствами: самые эффективные методы Гайморит – это заболевание, при котором...
26 06 2024 22:22:40
Лазерное лечение храпа (лазерная увулопалатопластика) Операция от храпа – все об увулопалатопластике Хроническое нарушение нормального дыхания во сне...
25 06 2024 21:10:25
Аллергический бронхопульмональный аспергиллез Аллергический бронхопульмональный аспергиллез Аллергический бронхопульмональный аспергиллез (АБА) является...
24 06 2024 12:51:31
Передается ли острый и хронический пpocтатит пoлoвым путем? Простатит – можно ли заразиться от больного человека? Воспаление предстательной железы у...
23 06 2024 19:43:29
Алоэ с медом — рецепт крепкого иммунитета Алоэ с медом для повышения иммунитета На сегодняшний день народной медицине известен широкий перечень полезных...
22 06 2024 16:21:24
Витамины при миоме матки Витамины при миоме матки Многие женщины задумываются над вопросом, можно ли принимать витамины при миоме и как поддержание...
21 06 2024 12:32:53
Описание, география, виды и состав лютика едкого Описание, география, виды и состав лютика едкого В народе лютик едкий известен под именем «куриная...
20 06 2024 9:12:23
Мед — польза и вред натощак Зачем начинать утро с ложки меда Если хотите укрепить иммунитет и улучшить самочувствие, тогда смело начинайте свое утро с...
18 06 2024 22:12:21
Грыжа и армия. Ознакомиться до медкомиссии Грыжа и армия. Ознакомиться до медкомиссии Юрист Службы Помощи Призывникам в Тюмени Позвоночная грыжа и армия...
17 06 2024 23:18:19
Банановое варенье Рецепт малинового варенья с бананом Малиновое варенье не только вкусное, но и полезное. Даже после термической обработки ягода сохраняет...
16 06 2024 5:28:17
Лечение перелома ребер и дальнейшее восстановление Лечение перелома ребер и дальнейшее восстановление Перелом ребер – это нарушение целостности хряща или...
15 06 2024 10:30:31
Правильное питание при сальмонеллезе и после болезни Диета при заболевании сальмонеллезом При лечении инфекционных заболеваний ЖКТ рекомендуют диету. Для...
14 06 2024 14:52:13
13 06 2024 1:48:17
Детские дерматологи Челябинска Детский дерматолог в Челябинске В Челябинске все чаще дети с младенческого возраста склонны к кожным заболеваниям -...
12 06 2024 6:14:27
Как в домашних условиях купировать приступ аритмии Приступ аритмии Аритмия – это распространенная патология, которая нарушает сердечный ритм. Существует...
11 06 2024 14:40:55
Боли в гpyди в третьем триместре беременности Грудь в третьем триместре беременности: особенности ухода перед родами Грудь в третьем триместре...
10 06 2024 7:37:28
Какие растворы используются для капельницы при отравлении? Капельницы при интоксикации и отравлении Пищевая токсикоинфекция обусловлена действием токсина,...
09 06 2024 3:50:16
Писк в ушах: 5 бытовых и медицинских причин Писк в ушах: 5 бытовых и медицинских причин При писке в ушах стоит обратиться к ЛОРу Писк, сильный звон и...
08 06 2024 16:38:59
Гимнастика для лица — эффективный способ борьбы с морщинами Гимнастика для лица от морщин Если ты не хочешь, чтобы через десяток лет твое лицо напоминало...
07 06 2024 14:44:52
Лоратадин: инструкция по применению, аналоги и отзывы Лоратадин - инструкция по применению, отзывы, аналоги и формы выпуска (таблетки 10 мг, шипучие,...
06 06 2024 8:34:59
Первая российская сеть частных клиник и медцентров ТОП100 частных многопрофильных клиник России Регулярно проводимые Vademecum опросы участников рынка...
05 06 2024 0:28:58
Intoxic где купить, если нет в аптеке, сколько стоит, эффективность препарата Intoxic: цена в аптеке, аналоги препарата Любые паразиты, обитающие в...
04 06 2024 17:34:28
Алпразолам (Alprazolam) Алпразолам (Alprazolam) Содержание Структурная формула Русское название Латинское название вещества Алпразолам Химическое название...
03 06 2024 2:38:13
Алкоголь при беременности Алкоголь во время беременности: чего и сколько можно выпить, и стоит ли это делать Этанол обладает токсическими свойствами,...
02 06 2024 17:44:29
Как выявить ВИЧ на ранних стадиях? ВИЧ: первые симптомы, стадии и развитие заболевания Коварство ВИЧ и последствий инфицирования им – это не более чем...
01 06 2024 8:24:44
ХГЧ и базальная температура при замершей беременности Какая базальная температура при замершей беременности Самое тяжелое испытание в жизни женщины – это...
31 05 2024 5:50:38
Аль-денте: аллергия на макароны – как возникает и проявляется Почему бывает аллергия на хлеб и макароны? Как бы невероятно это ни звучало, но у человека...
30 05 2024 17:35:52
Лекарство для суставов — список препаратов от суставной боли Лекарство для суставов — список препаратов от суставной боли Здоровые суставы – один из...
29 05 2024 11:50:16
Антибиотик ципролет Ципролет® (500 мг) Инструкция Торговое название Международное непатентованное название Лекарственная форма Таблетки, покрытые...
28 05 2024 13:13:26
Медикаментозное прерывание беременности на ранних сроках: отзывы, последствия Медикаментозное прерывание беременности на ранних сроках: отзывы,...
27 05 2024 0:20:30
Как делать массаж шеи в домашних условиях Массаж шейного отдела позвоночника Для того чтобы расслабить мышцы шеи и плеч, устранить болевые ощущения...
26 05 2024 12:44:22
Разведение и содержание цесарок в домашних условиях Цесарки: разведение и содержание в домашних условиях В начале прошлого столетия цесарка, или "царская...
25 05 2024 15:51:26
Какие продукты повышают лейкоциты Какими продуктами можно повысить лейкоциты в крови — Список из 10 самых эффективных Состояние здоровья в значительной...
24 05 2024 19:36:19
льняная каша: калорийность Польза каши из льняного семени. Рецепт приготовления Каша из льняного семени на прилавках российских магазинов занимает...
23 05 2024 12:36:40
Как лечить обморожение четвертой степени Как лечить обморожение четвертой степени Обморожение – изменение в тканях под воздействием холода, приводящее к...
22 05 2024 6:59:19
Рвота с кровью: причины и лечение у взрослых Рвота с кровью Рвота с кровью – это тревожный сигнал, при появлении которого необходимо как можно скорее...
21 05 2024 1:41:18
какие последствия могут быть после проведения спинальной анестезии? Спинальная анестезия - отзывы и последствия. Как и когда проводится спинномозговой...
20 05 2024 7:25:15
Способы первичной и вторичной профилактики инфаркта миокарда 7 золотых правил профилактики инфаркта миокарда Инфарктом называется тяжелое кардиологическое...
19 05 2024 6:42:11
При каком давлении болит затылок и что это может значить? Высокое давление и головная боль в затылке: причины и лечение Распирающие болевые симптомы в...
18 05 2024 20:41:17
Появление зуда на нервной почве Если сильно нервничать, обязательно ли появится нервная чесотка, и как ее распознать? Зуд кожи на фоне нервного стресса...
17 05 2024 10:46:35
Как долго и сколько длится стоматит у детей Один из самых частых вопросов: как долго лечится стоматит у детей? Стоматит - язвы или гиперемия слизистой...
16 05 2024 1:42:49
Как сказать парню или мужу о беременности? Беременность под защитой Гормоны на защите беременности Как сказать парню или мужу о беременности? Как сказать...
15 05 2024 10:56:30
Дегтярное мыло для иHTиMной гигиены Дегтярное мыло для иHTиMной гигиены Дегтярное мыло для иHTиMной гигиены – антибактериальный косметический препарат,...
14 05 2024 0:33:18
13 05 2024 17:54:27
Половые железы. Функции и развитие пoлoвых желез. ПОЛОВЫЕ ЖЕЛЕЗЫ К пoлoвым железам относятся семенники у мужчин и яичники у женщин. Половые железы...
12 05 2024 14:37:26
Как принимать капли «Ниотит»? Фармакокинетика При местном применении в виде ушных капель системная абсорбция низкая. Показания к применению Показаниями к...
11 05 2024 3:33:42
Гость рубрики: хронический миелолейкоз Гость рубрики: хронический миелолейкоз В современное время опухолевые заболевания крови встречаются достаточно...
10 05 2024 16:41:58
Мастопол Циклические боли при ПМС Мастопатия Мастопатия — самое распространенное и неприятное заболевание молочной железы, проявляющееся в патологическом...
09 05 2024 0:23:47
Еще:
Подробности -1 :: Подробности -2 :: Подробности -3 :: Подробности -4 ::
Показать фото детей пугачевой и галкина
Хождение по мукам: актеры и их роли в сериале 2017 года на канале НТВ
Светлана Колпакова — фото актрисы и личная жизнь, фильмы с ее участием и биография
Серафима Низовская: фильмы и сериалы, личная жизнь и биография, фото из инстаграма актрисы
Пекарь и красавица (сериал, 2019) – актеры и роли в комедии на СТС, дата выхода и описание сюжета серий
Русские семейные саги – список лучших российских сериалов про советское время
Герман томмераас биография личная жизнь
Лучшие русские женские сериалы (список) – рейтинг российских многосерийных фильмов
Жены Артемия Лебедева – Алена Лебедева и личная жизнь с Мариной Литвинович (первая жена)
Оптимисты – сериал на канале Россия 1: актеры и их роли, а также описание сюжета
Жена и бывшие ебари
Дана Абызова – биография молодой актрисы и ее личная жизнь с Алексеем Морозовым
Марина денисова личная жизнь дети фото
Кровавая барыня (сериал, 2018): актеры и роли в фильме, его описание и интересные факты о драме
Рашид Нургалиев — биография знаменитости, личная жизнь, дети
Виктор Хориняк: биография и личная жизнь с женой, фото из инстаграм профиля, популярные роли актера
Томас андерс биография личная жизнь нора
Алексей земсков личная жизнь и биография
Отец Анастасии Заворотнюк умер: причина cмepти мужчины и брата актрисы
Сериал Физрук: актеры и главные роли, дата выхода, популярность и рейтинги
Фильмы с Игорем Петренко в главной роли: список сериалов и кино с его участием, заслуживающих внимания
Никита кузнецов и бывшая жена
Нажуд гучигов бывшая жена
Наталья Терешкова — биография знаменитости, личная жизнь, дети
Куваева юлия актриса личная жизнь
С кем живет юлия бapaновская
Елена аросева биография личная жизнь дети
Роман Прыгунов – биография и личная жизнь режиссера, его фильмы и сериалы
Актриса дарья иванова биография личная жизнь
Иван вырыпаев биография личная жизнь
Анастасия старыгина дочь игоря старыгина биография личная жизнь
Сергeй Угрюмов — фильмы с участием актера и роли в них, его биография и личная жизнь (жена и дети)
Михаил Кремер: биография и подробности личной жизни, главные роли и популярные фильмы
Алена Шишкова — биография знаменитости, личная жизнь, дети
Yanix — биография знаменитости, личная жизнь, дети
Чан ми ран личная жизнь муж дети
Александр карманов жена алиса карманова
Бывшие жены фото в трусиках
Олег аверин биография личная жизнь жена дети фото
Алексей буховцев биография личная жизнь
Ара бабаджанян биография личная жизнь
Эльдар Лебедев – биография и личная жизнь (фото с женой и дети актера), а также фильмы и интересные факты о нем
Дима Масленников — биография знаменитости, личная жизнь, дети
Елена капица актриса личная жизнь
Николай галицкий тесть сергея галицкого
Елена супонина биография личная жизнь
Джонни Синс — биография знаменитости, личная жизнь, дети
Андрей Чубченко (актер) – биография и личная жизнь с женой, фильмы и сериалы с участием артиста
Ксения меньшикова личная жизнь дети
Мэтт бомер и его бывшая жена
Девушка руслана белого
Паршута юлия инь янь
Антон заволокин биография личная жизнь
Бывшая жена япончика фото
Балерина белецкая биография личная жизнь
Норбеков биография личная жизнь
Илья Ильин (актер) – биография и личная жизнь, фильмы с участием артиста
Мария Жиганова (актриса) – биография и личная жизнь, сериалы и фильмы с ее участием
Фарит таишев и его бывшая жена фото
Михаил лучко биография личная жизнь дети
Александрос тсопозидис биография личная жизнь
Алла киреева биография личная жизнь
Елена чухраева жена поташева биография личная жизнь
Юлия латынина личная жизнь дети
Артемий лебедев дети фото
Идеальный враг – сериал на канале Россия: актеры и их роли в нем, а также содержание фильма
Лучшие драмы 2018 – список фильмов: драматические новинки кино (российские и зарубежные)
Глафира стеклова личная жизнь дети
Карина андоленко личная жизнь муж дети фото
Актер владимир васильев бывший муж оксаны михайловой
Адам Шульман — биография знаменитости, личная жизнь, дети
Александр Ширвиндт — биография знаменитости, личная жизнь, дети
Изменила своему мужу с бывшим
Фадис ганиев бывшая жена
Воробьева александра личная жизнь
Чуковский личная жизнь биография
Йен сомерхолдер биография личная жизнь 2017
Сильнейший приворот на бывшего мужа
Бывший муж забрал паспорт
Актриса людмила хитяева биография личная жизнь
Как вернуть уважение бывшего мужа
Может ли бывшая жена прописать своего ребенка
Мужчина скрывает наши отношения от бывшей жены
Красивое признание в любви бывшей жене
Бурджу озберк биография личная жизнь
Как заговорить бывшую жену
Серова биография личная жизнь дети
Ярмольник биография личная жизнь
Может ли бывшая жена отказаться от алиментов на ребенка
Замуж за бывшего мужа свадьба
Бывший муж климовой илья хорошилов
Бывшие жены кобзона фото
Мурат уналмыш личная жизнь биография
Первый муж гузеевой фото илья
К чему снятся бывший муж с новой семьей
Бывшая жена бьет сына
Муж юлии михалковой из пельменей
Биография личная жизнь анатолий смиранин личная жизнь
Личная жизнь лукашенко президент белоруссии
Общаться ли с бывшей любовницей мужа
Ненавидит меня бывший муж
Микаэл арамян личная жизнь фото биография
Если бывшая жена сделала порчу
Бывшая жена у нагиева
Ольга семеновна градская фото
Плаксин александр муж успенской
Юрий богатырев личная жизнь дети
Если снится бывший муж пьяный к чему это
Жена урганта фото наталья и его дети фото
Может ли бывшая жена претендовать на имущество после развода
Имена детей пушкина
Заговоры и молитвы вернуть мужа бывшего
Николай чиндяйкин биография личная жизнь жена дети фото
Биография дмитрия рощина личная жизнь
Мой бывший муж не платит алименты что делать
Валерий леонтьев его семья жена дети
Любовь успенская фото сейчас
Не хочу любить бывшего мужа
Приколы для бывшей жены
Все мужчины лопыревой
Дети пугачевой гарри и лиза
Валентина пудова биография личная жизнь
Личная жизнь актриса валерия заклунная
Вячеслав тихонов биография личная жизнь
Актриса лина шишова личная жизнь
Актриса валюшкина елена личная жизнь фото
Снится бывший муж просит есть
Что значит когда сниться бывшая жена
К чему снится бывший муж держит за руку
Стеклов биография личная жизнь дети
Фото бывшего мужа поклонской
Что говорит бывшая жена меладзе о брежневой
Яна рудковская биография личная жизнь дети
Наталья рычагова биография личная жизнь
Ребенок с бывшем мужем на отдыхе
Актриса качалина биография
Актриса олькина биография личная жизнь
Бывшие жены военнослужащих получают квартиры
Кто бывший муж ксении собчак
Новая соведущая регины тодоренко
Новая жена не пускает к бывшей
Мой муж все время общается с бывшей женой
Орбакайте когда родилась
Кирилл сафонов фото с первой женой
Мать сына сергея лазарева
Бывшая жена курбана омарова
Кто муж марии кожевниковой евгений васильев фото
Кто суррогатная мать детей киркорова
Людмила савельева фото биография личная жизнь семья
Елка певица биография семья дети
Баханкова биография личная жизнь
Снится обнимает бывший муж
Актриса левитина ольга фото
Как узнать как муж относится к бывшей жене
Николай еременко старший личная жизнь
Тимо харди биография личная жизнь
Светлана ходченкова с мужем и детьми фото
Статус о муже бывшему
Безруков и его личная жизнь
Почему мне снится бывшая дeвyшка мужа
Актриса наталья гудкова личная жизнь муж
Халит эргенч и его жена бывшая жена
Lyudmila isakovich дети
Михаил галустян семья дети фото
Нелли уварова актриса личная жизнь
Боссон биография личная жизнь
Наталья доля личная жизнь
Стихи бывшей жене о расставании
Брежнева вера возраст реальный
Кто мать детей филиппа киркорова фото
Убить бывшую любовницу мужа
Мой бывший муж подал в суд на жену
Федор добронравов семья фото жена дети
Мать маши мироновой
Актер андрей соколов биография личная жизнь жены дети
Мария куликова с новым бойфрендом
Почему я завидую бывшей жене мужа
Выписать из муниципальной квартиры бывшую жену без согласия
Валентина матвиенко биография личная жизнь дети фото биография
Муж изменял своей бывшей
Обращение в стихах к бывшему мужу
Второй муж и дети от бывшей жены
Александр невский биография личная жизнь
Бывший муж ломится в дверь что делать
Приснились родители бывшей жены
Настя ивлева инстаграм фото
Алмaзoв актер биография личная жизнь
Актер владлен бирюков биография личная жизнь
Жена урганта карина авдеева
Вы бы вернулись к бывшему мужу
Муж валентины олексенко
Артист бурляев биография личная жизнь
Если нравится друг мужа и он мой бывший
Чадовы биография личная жизнь
Юля михалкова уральские пельмени личная
Тимофей носик биография личная жизнь дети
Бывший муж носит обручальное кольцо
Братья чадовы биография личная жизнь возраст фото
Сергeй светлаков развелся со второй женой
Группа фабрика ирина тонева биография личная жизнь
Муж переписывается со своей бывшей
Хрущев биография личная жизнь
Жена пономаренко бывшего мэра
Юлия снигирь личная жизнь муж дети
Сонник если снится бывшая жена мужа
Дети петра порошенко
Может ли бывшая жена изменить фамилию ребенка
Бывшая жена пирата карибского моря
Как отпустить бывшего мужа психология
Личная жизнь зельдина дети
Жена артемия лебедева фото
Борис галкин биография личная жизнь
Бывший муж ларисы гузеевой
Андрей феськов личная жизнь жена дети
Второй муж орбакайте руслан
Нетребко и ее муж новый
Фото актер илья древнов
Личная жизнь турецкой актрисы тубы
Наталья рогожкина бывшая жена
Бывший муж целует в губы
Жена рэпера джигана оксана самойлова
Кино сериал бывшая жена
Дочь от первого бpaка сергея жукова
Свадебный танец нюши
Куравлев дети фото личная жизнь
Не могу наладить контакт с бывшим мужем
Приснился бывший муж что это означает
Бывший муж ворует ребенка
Стас михайлов биография личная жизнь жена дети фото
Майкл из время покажет
Биография актер воробьев алексей
Могу ли я не давать сына бывшему мужу
Сколько лет матвиенко валентине в 2017 году
Выписать бывшего мужа без его согласия
Дом константина эрнста
Юрий батурин актер и его жена ирина батурина дети фото
Кто пишет песни для нюши
Виталий соломин биография личная жизнь дети фото
Как зовут сына лукашенко
Бывший муж кристины асмус фото
Инна михайлова инстаграм фото
Подкопаева и ее бывший муж
Ефремов олег и его дети фото
Муpaками биография личная жизнь
Елена антипенко бывшая жена антипенко
Виталий синицын биография личная жизнь
Приснился бывший муж обнаженный
Маша гoлyбкина личная жизнь
Бывшая жена повторно подала на алименты
Вера брежнева история жизни
Анна невская личная жизнь муж дети фото
Биография и личная жизнь татьяна арнтгольц
Актриса олеся власова личная жизнь
Можно ли полюбить бывшую жену
Мария захарова фото откровенное
Константин львович эрнст мать
Ножкин михаил иванович личная жизнь дети
Бывшая жена кирилла сафонова елена сафонова фото
Мой муж помогает бывшей теще
Биография и личная жизнь актера павла трубинера
К чему снится бывший покойный муж живым
Родители михаила ефремова
Наталья терехова актриса личная жизнь дети
Сонник к чему снится бывшая жена парня
Меня не навидит бывший муж
Дочери жукова ге opгия константиновича сейчас
Олег ефремов и его женщины
Мисс кэти биография личная жизнь
Сон бывший муж молчит
Телеведущий шейнин
Барыкин биография личная жизнь
Биография ларисы гузеевой личная жизнь
Отвечает ли жена по долгам бывшего
Светлана лобода биография личная жизнь дети фото
Инна елисеева бывшая жена гафта фото
Александра урсуляк биография личная жизнь муж дети
Биография чубайса личная жизнь
Голуб ее бывший муж
Актриса аронова мария личная жизнь
Ильи хорошилова мужа климовой
Фото жена сергея бодрова младшего светлана фото
Биография жены бывшего мэра москвы лужкова
Алименты на содержание бывшей жены до 3 лет судебная пpaктика
Если бывшая жена не дает видеться с ребенком бабушке
Роман курцын личная жизнь жена фото
Дочь вивьен ли биография личная жизнь
Дети пушкина и гончаровой их судьба краткое содержание
Евгений гор муж бабкиной