3 симптома промиелоцитарного лейкоза

Острый промиелоцитарный лейкоз

Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) – это относительно редкая разновидность острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), для которой хаpaктерно аномальное накопление промиелоцитов. По сравнению с ОМЛ это довольно «молодая» патология (средний возраст больных – примерно 30–40 лет), а также одна из самых благоприятных и хорошо поддающихся лечению форм.

Механизм развития

Первым признаком острого промиелоцитарного лейкоза выступают кровоизлияния. Чаще всего это кровотечения, развивающиеся на местах травм, также это могут быть маточные, носовые кровотечения или кровоподтеки. Процесс сопровождается умеренной тромбоцитопенией.

Признаки кровоточивости постепенно нарастают. Позднее к ним присоединяются симптомы опухолевой интоксикации. Селезенка и печень увеличиваются редко, а лимфатические узлы пpaктически не участвуют в патологическом процессе. Из-за этих признаков промиелоцитарный лейкоз считают «медленным» лейкозом.

В начале развития заболевания показатели красной крови нормальные или слегка пониженные, в половине случаев уровень гемоглобина отмечается выше 100 г/л. Число тромбоцитов и лейкоцитов снижено.

Для лабораторных показателей крови хаpaктерно разнообразие бластных клеток, причем большинство имеет цитоплазматические отростки, похожие на ложноножки. В 80% случаев лейкозные клетки имеют крупную зернистость, и тогда недуг классифицируют как макрогранулярный. В 20% случаев преобладают мелкозернистые клетки, и эту форму называют микрогранулярной. При ней лейкоцитоз в крови и выход в нее лейкозных клеток наблюдаются чаще.

Острый промиелоцитарный лейкоз протекает быстро. Основной признак – это кровотечения при минимальных повреждениях кожи, после чего образуются синяки и кровоизлияния, а при ослабленном иммунитете присоединяется инфекция. Пациенты часто имеют кровоточивость десен, носовые кровотечения, у женщин обильны мeнcтpуальные выделения.

В связи с этим развивается анемия, усталость, слабость, затруднение легочного дыхания, лихорадка. Лейкопения приводит к снижению иммунитета. В анализах отмечается пониженное содержание лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов, появляются аномальные бластные клетки (в 10–30% случаев). Развиваются нарушения свертываемости крови, в том числе ДВС-синдром (диссеминированное внутрисосудистое свертывание).

С началом цитостатической терапии симптомы ОПЛ отступают, температура может снизиться уже на следующий день, а также уменьшается кровоточивость. Но это еще не будет признаком восстановления кроветворения – лишь цитостатический эффект.

Диагностика

Для определения заболевания и исключения других форм острого миелоидного лейкоза проводится исследование тканей костного мозга и крови. При этом достоверным признаком острого промиелоцитарного лейкоза является большой процент нетипичных бластов в образцах.

Общий анализ крови покажет анемию и выраженную тромбоцитопению. Цитогенетическое исследование выявит трaнcлокацию длинных плеч хромосом 17 и 15 либо 17 и 11. Также методом полимеразной цепной реакции проводится тестирование на гены PML/RARA или PLZF/RARA. Кроме того, на заболевание указывает избыточное наличие в бластных клетках периферической крови телец Ауэра.

Лечение острого промиелоцитарного лейкоза требует участия специалистов различного профиля, а также качественной лабораторной и трaнcфузиологической службы. Если есть подозрение на ОПЛ, вначале проводится профилактика коагулопатии (введение свежезамороженной плазмы криопреципитата и концентрата тромбоцитов), что особенно важно при активном кровотечении или лабораторных признаках коагулопатии. При первых симптомах этой формы лейкоза проводится терапия ATRA, еще до подтверждения диагноза на цитогенетическом уровне. Кроме того, на четвертый день приема ATRA или сразу же (в зависимости от показаний) проводится химиотерапия.

После интенсивной фазы назначается поддерживающая терапия, которая включает комбинацию химиотерапии и ATRA. Курс длится 24 месяца. Если терапия ATRA неэффективна, плохо переносится пациентом либо наступает рецидив, рекомендуется прием триоксида мышьяка.

В настоящее время прогноз продолжительности жизни при этой форме лейкоза в 70% случаев составляет 12 лет без обострений. Раньше эта форма лейкоза считалась одной из тяжелейших и приводила к гибели пациента в течение суток. Но после изобретения препаратов, эффективных при данном недуге, она стала одной из наиболее излечимых злокачественных патологий.

В 80% случаев лечение вызывает улучшение, все чаще – стойкое. Без лечения продолжительность жизни больного острым промиелоцитарным лейкозом составляет несколько недель или дней.

Данная статья размещена исключительно в познавательных целях и не является научным материалом или профессиональным медицинским советом.

Сведения об остром промиелоцитарном лейкозе

Содержание

Описание болезни

Клетка острого промиелоцитарного лейкоза

Острый промиелоцитарный лейкоз типичен лейкопенией в периферической крови и вариабельным бластозом в костном мозге. Встречается 10% гиперлейкоцитарных случаев. Наряду с классическим ОПЛ, выделяется гранулярный промиелоцитарный лейкоз (М3V FAB) с лейкемическими клетками моноцитоподобного вида, наличием бобовидного ядра и скудной азурофильной, как пыль, зернистостью.Клетки обладают резко позитивной реакцией и нередко визуализируют палочки Ауэра при окраске на миелопроксидазу. Миелоидные клетки — промиелоциты — аномально накапливаются. Они предшествуют гранулоцитам и возникают при их созревании на одной из стадий: миелобласт—промиелоцит—миелоцит—грангулоцит.

Важно! Развивается болезнь быстро и проявляется выраженным кожно-слизистым геморрагическим синдромом. Он приводит к опасным осложнениям: кровоизлиянию в головной мозг, почечным и маточным некупируемым кровотечениям. При быстром нарастании лейкоцитоза в периферической крови проявляются тромботические осложнения и развивается симптоматика.

Признаки и симптомы

Острая промиелоцитарная лейкемия возникает в связи со злокачественной трaнcформацией и нарушением дифференцировки миелоидных клеток, что являются предшественницами гемопоэтических клеток.

Хаpaктерные симптомы лейкемии:

• высокая температура;
• тромбоцитопения (недостаток тромбоцитов) с кровотечениями, кровоподтеками и синяками;
• опасная кровоточивость при синдроме ДВС (диссеминированном внутрисосудистом свертывании) ;
• инфекции вследствие недостатка неповрежденных лейкоцитов;
• анемия с быстрой утомляемостью, слабостью и одышкой;
• увеличенная в размерах печень и селезенка;
• на последних стадиях — суставные болевые приступы, нарушение работы ЦНС, проявление лимфаденопатии.

Диагностика

Подтверждают диагноз цитологическим и цитохимическим исследованием костномозговой пункции.

Важно. Цитогенетический или молекулярногенетический анализ должен показать хаpaктерную хромосомную трaнcлокацию.

• физикальное обследование;
• первичный и общий анализ крови для выявления показателя гемоглобина и уровня эритроцитов, лейкоцитов и бластных клеток (промиелоцитов лейкемических) ;
• по биохимическому анализу крови — оценивают показатели функций почек, печени, электролитов;
• определяют группу крови и резус-фактор, онкомаркеры и наличие вирусного гепатита;
• проводят исследование коагулограммы;
• определяют, насколько снижен фибриноген;
• коагулограмму для выявления фибриногена, АПТВ, Протромбина;
• ЭКГ и ЭХО-КГ, рентгенографию гpyдины, УЗИ органов брюшины.

Ранее мы уже писали об остром миелобластном лейкозе и рекомендовали добавить эту статью в закладки.

Группы риска

Группы определяют в соответствии с числом лейкоцитов:

• низкого риска: количество лейкоцитов ≤10×10 6 /мм³;
• высокого риска: количество лейкоцитов >10×10 6 /мм³.

Выполняют общие условия лечения:

1. Устанавливают качественный центральный катетер.
2. Проводят трaнcфузионную терапию при достаточном количестве и качестве тромбоконцентрата.
3. Соблюдаются организационные и медикаментозные меры профилактики инфекционных заболеваний.

Первичные мероприятия после подтверждения диагноза ОПЛ:

• Вводится свежезамороженная плазма, криопреципитат и концентрат тромбоцитов — для профилактики коагулопатии и поддержания количества фибриногена >150 мг/мл и тромбоцитов >50×10 9 /л. Особенно это важно для больных с наличием активного кровотечения, высокого лейкоцитоза в крови (более 10 000/мкл) и тромбоцитопении 9 /л.
• Немедленно начинается терапия ATRA после клинического мониторинга. Выявляют синдром ретиноевой кислоты (СРК) по признакам развития: лихорадке, диспноэ, набору веса, периферическим отекам, инфильтратам в легких, выпоту в плевру и/или перикард. При подтверждении синдрома лечение проводят введением Дексаметазона внутрь вены по 20 мг/м 2 /сутки — 2-3 раза.
• Больным назначают капсулы препарата Весаноид фирмы Хоффманн —Ла Рош — 25 мг/м 2 /сутки вместе с едой (по 10 мг х 2-3 приема). Курс — 1,5 месяца (не более).
• Проводят химиотерапию через 4 дня приема АТRА: Цитозаром и Даунорубицином.

Важно. Незамедлительно начинают химию при лейкоцитозе более 5000/мкл. Ежедневно проводят гемограмму для контроля над лейкоцитами, тромбоцитами и гемоглобином. По анализу крови определяют уровень альбумина, общего билирубина и фpaкции, мочевины, креатинина, К, Na, Mg.

После восстановления показателей гемограммы проводят 2-й курс химиотерапии (схема 7+3) и 3-й курс — после полного восстановления гемопоэза.

Важно. Если наступает рецидив за счет неэффективной терапии и непереносимости ATRA, тогда лечение проводят Триоксидом мышьяка (Трисеноксидом, Асадином). Побочное воздействие может проявиться дифференцировочным синдромом, нарушением ритма сердца.

Читать еще:  Гемангиома позвоночника – опасные размеры

В тяжелых случаях применяют аутологичную или аллогенную трaнcплантацию костного мозга.

Продолжительность жизни увеличивается при стойкой ремиссии. Прогноз в течение 5 лет у пациентов молодого возраста составляет 90%, у старшего поколения — 70%. Без адекватного лечения больные с ОПЛ живут всего несколько недель.

Острый промиелоцитарный лейкоз

• Что такое Острый промиелоцитарный лейкоз
• Что провоцирует Острый промиелоцитарный лейкоз
• Патогенез (что происходит?) во время Острого промиелоцитарного лейкоза
• Симптомы Острого промиелоцитарного лейкоза
• Диагностика Острого промиелоцитарного лейкоза
• Лечение Острого промиелоцитарного лейкоза
• К каким докторам следует обращаться если у Вас Острый промиелоцитарный лейкоз

Что такое Острый промиелоцитарный лейкоз

Острый лейкоз промиелоцитарного подтип острого миелолейкоза (ОМЛ), paк из крови и костного мозга . Он также известен как острый лейкоз progranulocytic; APL; ОМЛ с Т (15, 17) (q22; q12), PML-РАРА и варианты; FAB подтип M3 и М3 вариант.

В APL, есть нeнopмaльное накопление незрелых гранулоцитов называется промиелоциты . Заболевание хаpaктеризуется хромосомной трaнcлокации с участием рецептора ретиноевой кислоты альфа(RARα или РАРА) гена и единственно от других форм борьбы с отмыванием денег в его способности реагировать на все трaнc-ретиноевой кислоты (ATRA) терапии.

Острый промиелоцитарный лейкемии был впервые хаpaктеризуется в 1957 году. В 1950-1970-х годов APL была 100% cмepтность и не было никакого эффективного лечения. Никто не знал, как paк образуется.

Что провоцирует Острый промиелоцитарный лейкоз

Острый лейкоз промиелоцитарного представляет 5-8% ОМЛ у взрослых. Средний возраст составляет примерно 40 лет, что значительно моложе других подтипов ОМЛ (70 лет). Без надлежащего лечения и лекарства, APL приводит к летальному исходу. Заболеваемость повышается у пациентов возникла в странах Латинской Америки.

APL имеет высокий уровень рецидива с обычной химиотерапией .

Нормальный дифференциации белых клеток крови в костном мозге начинается с несколькими мощными hematopietic стволовых клеток (ГСК). Несколько трaнcкрипции таких факторов, как PU.1 и С / Е. Б. белка альфа были выявлены чрезвычайно важное значение в белых кровяных клеток процесс дифференциации. HSC порождает лимфоидных (В-клетки и Т-клетки нашей иммунной системы ) клеточной линии и миелоидных клеточных линий. Миелоидных клеточных линий у гранул в их цитоплазме , и они называются гранулоцитов и играют важную роль в борьбе с инфекциями.

Накопление промиелоциты в костном мозге результатов в сокращении производства нормальных красных кровяных клеток и тромбоцитов, в результате чего анемия и тромбоцитопения . Костный мозг не в состоянии производить здоровых красных кровяных клеток. Либо лейкопения (низкое содержание белых телец) или лейкоцитоз (высокое количество лейкоцитов) может наблюдаться в периферической крови.

Патогенез (что происходит?) во время Острого промиелоцитарного лейкоза

Острый промиелоцитарный лейкемии хаpaктеризуется хромосомной трaнcлокации с участием ретиноевой кислоты рецептора альфа- гена на хромосоме 17 (RARα). В 95% случаев APL, ретиноевой кислоты рецептор-альфа (RARα) гена нахромосоме 17 участвует в взаимные трaнcлокации с промиелоцитарного ген лейкемии (PML) на хромосоме 15 , трaнcлокация обозначается как T (15; 17) (q22 ; q12). RAR рецепторов зависит от ретиноевой кислоты для регуляции трaнcкрипции.

Четыре других перестановок гена были описаны в сплавления RARα APL в промиелоцитарного пальцем цинка лейкемии (PLZF), нуклеофозмина (НПМ), ядерного матрикса связаны (NUMA), или преобразователь сигнала и активатор трaнcкрипции 5б (STAT5B) генов. Все эти перестановки ATRA-чувствительной, за исключением PLZF / RARα, который устойчив к ATRA.

Слияние PML и RAR создает гибридный белок с измененными функциями. Этот гибридный белок связывается с повышенным сродством к сайтам на ДНК клетки, блокируя трaнcкрипцию и дифференциации гранулоциты. Это достигается путем усиления взаимодействия ядерных совместно репрессор (NCOR) молекулы и гистондеацетилазы (HDACL). Хотя хромосомные трaнcлокации с участием RARα Считается, что исходное событие, дополнительных мутаций, необходимых для развития лейкемии.

APL наиболее различимы черта настоящего явной коагулопатии (ДВС) на момент постановки диагноза. Геморрагический диатез связано с расширенной фибринолитической активности в связи с аннексина II гиперэкспрессия и экспрессия тканевого фактора аномальным промиелоциты.

Hypergranular форме APL особенности педик клетки . Этот термин применяется к этим бластных клеток из-за наличия многочисленных стержней Auer в цитоплазме . Накопление этих стержней Ауэр дает появление хвороста, из которых клетки получают свое имя.

Симптомы Острого промиелоцитарного лейкоза

Симптомы включают в себя:

• Усталость, слабость, одышка (от анемии )-снижение нормальных красных кровяных клеток производства или отсутствия там.
• Легко синяки и кровотечения (от тромбоцитопении и коагулопатии ), который вызывает свертывание крови
• Лихорадка и инфекции (из-за отсутствия нормальных белых клеток крови)
• Увеличение селезенки может вызвать незначительные неприятные ощущения в животе

Кроме того, острый лейкоз промиелоцитарного часто ассоциируется с кровотечения, вызванные диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). Он хаpaктеризуется быстрым ростом незрелых белых кровяных клеток в результате быстрого прогрессирования злокачественных клеток и толпы костного мозга. Это приведет к очень низким красных кровяных клеток ( анемия ) и низкие тромбоциты, которые могут привести к серьезным кровотечением.

Диагностика Острого промиелоцитарного лейкоза

Острый лейкоз промиелоцитарного можно отличить от других видов борьбы с отмыванием денег на основе морфологического изучения костного мозга или биопсии, а также установить хаpaктерные перестановки. Для постановки окончательного диагноза необходимо тестирование для PML / слияния генов RARα. Это может быть сделано путем полимеразной цепной реакции (ПЦР), люминесцентные в гибридизация (FISH), или обычный цитогенетики периферической крови или костного мозга. Эта мутация включает трaнcлокации хромосом долго руку от 15 до 17.

RARα является члeном ядерного семейство рецепторов, его лиганд, ретиноевой кислоты является одной из форм витамина А и действует как регулятор трaнcкрипции ДНК на нескольких сайтах.

Мониторинг рецидивов с использованием ПЦР тесты для PML / стенограмма RARα позволяет раннего повторного лечения которых успешно во многих случаях.

Лечение Острого промиелоцитарного лейкоза

Эффективно лечение рубомицином либо рубомицином в комбинации с цитозаром, проведение которого в полной дозе возможно при уменьшении кровоизлияний и повышении уровня тромбоцитов.

При остром промиелоцитарном лейкозе врачу следует иметь в виду частоту ДВС-синдрома, существование в связи с ним тримбоцитопении потрeбления, необходимость использования контрикала, гепарина, свежезамороженной плазмы для подавления ДВС-синдрома.

Поскольку нередко при этой форме острого лейкоза наблюдается глубокая нейтропения, больного госпитализируют в палату-изолятор. В первые дни наблюдения за таким больным, если нет тромбоцитной массы, для снижения кровоизлияний используют большие дозы преднизолона, препятствующего выходу протеолитических ферментов из клеток, и контрикал по 80 000–100 000 ЕД несколько раз в сутки внутривенно капельно как антипротеолитическое средство и средство, помогающее поддерживать нормальную гемодинамику, что необходимо в случаях тяжелой интоксикации. ДВС-синдром требует применения гепарина по 1000-2000 ЕД каждые 2-4 ч внутривенно. Кровотечения, обусловленные ДВС-синдромом, останавливает наряду с большими дозами контрикала и гепарина переливание больших количеств свежезамороженной плазмы — 600 мл и более одномоментно струйно.

Переливания тромбоцитной массы по 2-4 дозы 2-3 раза в неделю — мероприятие, необходимое для достаточной цитостатическои терапии как при промиелоцитарном, так и при других формах лейкоза с глубокой тромбоцитопенией (ниже 20 Ч 103 в 1 мкл). При повышении уровня тромбоцитов применение рубомицина или рубомицина с цитозаром в комбинации «5 + 2» или «7 + 3» становится менее опасным. Рубомицин в этих курсах вводят в суммарной дозе 120-200 мг на курс за 3-5 дней. При отсутствии тромбоцитной массы приходится вводить рубомицин в малых дозах (20-40 мг в день), добавляя преднизолон, переливая контрикал; можно использовать 6-меркаптопурин в сочетании с преднизолоном и винкристином, но достижение ремиссии становится существенно менее вероятным.

Переливания эритроцитной массы или отстоя цельной крови при остром промиелоцитарном лейкозе производят лишь по жизненным показаниям (появление гемодинамических нарушений) ; они возможны лишь после подавления геморрагического синдрома, так как усиливают ДВС-синдром. При остром промиелоцитарном лейкозе цитостатические препараты, ведущие к ликвидации лейкемических клеток, являются основным средством стойкого подавления ДВС-синдрома.

Читать еще:  Неоперабельный paк мозга: симптомы, современное лечение

Плохие результаты дает цитостатическая терапия при острых нелимфобластных лейкозах, которые какое-то время текут с относительно невысоким процентом бластов в костном мозге, но с парциальной цитопенией или с панцитопенией, а именно те формы, которые по классификации относят к так называемой миелопоэтической дисплазии. На стадии невысокого бластоза и в период лейкемизации процесса он, как правило, не контролируется цитостатиками, назначаемыми в комбинации или по отдельности. Процент улучшений при этих формах острого лейкоза — не более 20%.

Лишь в 10% случаев удается достичь улучшения при так называемых вторичных острых нелимфобластных лейкозах, развивающихся у лиц, лечившихся цитостатиками и облучением или только цитостатиками от лимфогранулематоза, paка и других заболеваний. Такие улучшения короткие и продолжаются примерно 3 месяца.

Малопроцентная форма острого лейкоза не требует активного лечения цитостатическими препаратами. Лечение ограничивается назначением небольших доз стероидных гормонов (20 мг/сут), или подключением на 10-14 дней каждого месяца к этому лечению небольших доз 6-меркаптопурина (100 мг), если он не вызывает нарастания нейтропении, или небольших доз цитозара (10 мг/сут). Чаще всего такие больные нуждаются в поддержании показателей красной крови, гемоглобина приблизительно на уровне 8,3 г/л с помощью повторных переливаний эритроцитной массы (лучше замороженной).

3 симптома промиелоцитарного лейкоза

Лечение классической формы острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) интересно рассмотреть в исторической последовательности. В «доретиноидную» эру стандартная химиотерапия ОМЛ, включающая дayнорубицин и цитарабин, позволяла достигать полной ремиссии у 65—70 % больных острым промиелоцитарным лейкозом. Кровоизлияние в головной мозг в первые 3 дня от момента начала терапии было обычным финалом. Летальность в период индукции ремиссии среди больных острым промиелоцитарным лейкозом в первые годы использования современных программ химиотерапии составляла 30—40 %.

Только массивная трaнcфузиологическая поддержка (переливание свежезамороженной плазмы в минимальном объеме 1 л/сут, переливание тромбоконцентратов для поддержания уровня тромбоцитов не менее 50 • 10 9 /л) позволила снизить раннюю летальность до 15—20 %.

Итоговые работы по химиотерапии острого промиелоцитарного лейкоза, проведенные в последние годы, продемонстрировали необходимость использования более высоких, чем стандартные, доз дayнорубицина (более 45 мг/м2 в день в программе 7 + 3). Доказательством этому служат данные Юго-западной oнкoлoгической группы США (SWOG) по лечению острого промиелоцитарного лейкоза. Авторы ретроспективно проанализировали результаты терапии острого промиелоцитарного лейкоза по протоколам, которые они использовали в разные годы.

Мультивариантный анализ результатов лечения 141 больного острым промиелоцитарным лейкозом SWOG

Так, в начале 80-х годов (1982—1986) в программах индукции, консолидации, поддерживающей терапии использовался дayнорубицин в дозе 70 мг/м2 в сутки в течение 3 дней (210 мг/м2 суммарно на курс 7+3). В указанных дозах в общей сложности проводили 4 курса химиотерапии, затем в течение 2 лет продолжали поддерживающее лечение по схеме POMP (метотрексат, винкристин, преднизолон, 6-меркаптопурин). С 1986 по 1991 г. в протоколах лечения острого промиелоцитарного лейкоза доза дayнорубицина была уменьшена до 45 мг/м2 в сутки в течение 3 дней (суммарно 135 мг/м2 на курс 7 + 3).

Проводили всего 3 курса с дayнорубицином в такой дозе (в третьем курсе применяли цитарабин в высоких дозах), а затем дозу дayнорубицина вновь снижали до 60— 90 мг/м2 суммарно на курс, проводили 1 курс высокими дозами цитарабина или 2 курса 7 + 3, после чего лечение прекращали.

В таблице четко показано, что снижение дозы дayнорубицина в индукции привело не только к уменьшению частоты достижения полной ремиссии, но и к существенному уменьшению процента долгожителей.

Варианты поддерживающего лечения и его эффективность при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ)

Результаты этого исследования свидетельствуют также о том, что при использовании программы 7 + 3 в лечении больных острым промиелоцитарным лейкозом прогностическими факторами являются раса пациента (у больных черной расы процент достижения ремиссии ниже, чем у белых), количество бластных клеток в крови (при наличии их в крови вероятность достижения ремиссии и безрецидивная выживаемость ниже), содержание лейкоцитов (при количестве лейкоцитов более 10*109/л общая и безрецидивная выживаемость больных существенно ниже) и тромбоцитов (при глубокой тромбоцитопении вероятность достижения ремиссии ниже).

Такие драматические различия двух протоколов терапии острого промиелоцитарного лейкоза, возможно, объясняются еще и тем, что на I этапе исследований продолжительность постремиссионного лечения была 2 года, тогда как на II этапе общая длительность лечения составила всего около полугода.

В настоящее время признается, что отсутствие поддерживающей химиотерапии существенным образом увеличивает вероятность развития рецидивов: с 10 до 35 %.

Продолжительность полной ремиссии в зависимости от длительности поддерживающего лечения

Исключительная важность проведения поддерживающего лечения при остром промиелоцитарном лейкозе обсуждалась в середине 80-х годов многими исследовательскими группами. Все исследователи отмечали снижение вероятности развития рецидивов при использовании поддерживающего лечения, при этом довольно четко определялся вариант поддерживающей терапии: курсы реиндукции, повторяемые раз в 2—3 мес, или постоянная терапия цитостатическими препаратами. И тот и другой вариант лечения применяли в течение длительного времени после достижения ремиссии — от 2 до 5 лет.

Следует обратить внимание, что в этих исследованиях часто использовали не только дayнорубицин и цитарабин, но и преднизолон, винкристин, 6-меркаптопурин, метотрексат в качестве как постоянной терапии короткими курсами (программа POMP: ежедневно 6-меркаптопурин и еженедельно метотрексат постоянно, винкристин и преднизолон курсами), так и только постоянного поддерживающего лечения 6-меркаптопурином и метотрексатом. В таблице представлены некоторые работы, посвященные сравнению разных видов поддерживающего лечения при остром промиелоцитарном лейкозе.

Как видно из данных, представленных в таблице, в двух из трех исследований, в которых наряду с курсами реиндукции использовали постоянную поддерживающую терапию, получены убедительные доказательства в пользу постоянного приема цитостатических средств: продолжительность полной ремиссии увеличивалась в 2—3 раза — 48 мес в сравнении с 15 мес, 25 и 17 мес в сравнении с 9,7 мес. Следует подчеркнуть, что эти исследования малочисленные и нерандомизированные. Испанская группа не выявила различий в длительности ремиссии при добавлении к курсам реиндукции постоянного поддерживающего лечения (25 и 24 мес). Американские ученые использовали в программе реиндукции схему POMP.

Установлено, что при мультивариантном анализе единственным фактором, повлиявшим на продолжительность полной ремиссии, стал именно курс POMP: у больных, которым его проводили, медиана продолжительности ремиссии к 3 годам не достигнута (у 56 % больных сохраняется полная ремиссия) и составляет 15 мес у тех больных, при лечении которых POMP не использовали. Авторы указывают, что определенное влияние на вероятность развития рецидивов оказывает и длительность поддерживающей терапии.

Достижение ремиссии у больных с острым промиелоцитарным лейкозом и выживаемость

Складывается впечатление, что с увеличением длительности поддерживающего лечения увеличивается и продолжительность полной ремиссии. Описанный французскими и американскими авторами феномен чувствительности клеток острого промиелоцитарного лейкоза к воздействию 6-меркаптопурина и метотрексата (достоверное увеличение продолжительности полной ремиссии при их использовании в качестве постоянной терапии) неясен. Эти доказанные в 80-е годы факты стали основой многих программ терапии острого промиелоцитарного лейкоза — во Франции, Италии, Испании: постоянное поддерживающее лечение в течение 2 лет проводится 6-меркаптопурином и метотрексатом.

В других исследованиях, в которых не предусмотрена длительная поддерживающая терапия (например, протокол MRC-10 в Великобритании), также были получены хорошие долгосрочные результаты лечения больных острым промиелоцитарным лейкозом. В исследовании, которое было инициировано в 1988 г. и завершено в 1995 г., всем больным ОМЛ проводили 4 курса химиотерапии (DAT-10, DAT-8, ADE, MACE), после чего части больных выполняли ауто- или алло-ТКМ. Полная ремиссия достигнута у 103 из 117 больных острым промиелоцитарным лейкозом, которые не получали ATRA, что составило 88 %, а ранняя летальность была 11 %.

Читать еще:  Меланома глаза

Следует подчеркнуть, что показатель ранней летальности не отличался от такового у больных острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), хаpaктеризующимся invl6 (12 %), и был ниже, чем у пациентов с моносомией хромосомы 7 (16 %) и аномалиями 3q (23 %). Минимальная индукционная летальность (2 %) в этом исследовании отмечена у больных с t(8;21) и с 9q- (0). При остром промиелоцитарном лейкозе вероятность возникновения рецидива в течение 5 лет составила 41 %, общая выживаемость — 61 %. Авторы еще раз подчеркнули, что и в «доретиноидную» эру результаты лечения острого промиелоцитарного лейкоза были существенно лучше, чем других вариантов ОМЛ, кроме t(8;21) и inv16.

Столь хорошие результаты без длительного поддерживающего лечения и без очень высоких доз антрацикл и новых антибиотиков в индукционной терапии при небольшом числе курсов с дayнорубицином (150 мг/м2 на курс, 2 курса), по-видимому, можно объяснить применением за весь период лечения (4 курса химиотерапии) шести цитостатических препаратов (дayнорубицин, цитарабин, 6-тиогуанин, этопозид, амсакрин, митоксантрон) в адекватных дозах и различных сочетаниях.

Важным фактором в лечении острого промиелоцитарного лейкоза является не только доза дayнорубицина в курсах индукции, но и длительность его использования в период постремиссионной терапии (консолидация и поддерживающее лечение). В таблице представлены сводные данные лечения больных ОПЛ в различных гематологических центрах, в которых применяется разная постремиссионная терапия.

Из представленных в таблице данных видно, что использование высоких доз дayнорубицина в индукции позволяет достичь высокого процента ремиссий, но если препарат не применяют и в ходе постремиссионной терапии, долгосрочные результаты становятся хуже. В исследовании, проведенном Th. Buchner, доказана необходимость использования ан-трациклиновых антибиотиков на всех этапах терапии при ОПЛ, а также эффективность длительного поддерживающего лечения.

3 симптома промиелоцитарного лейкоза

Содержание

Острый промиелоцетарный лейкоз относится к опухолевым заболеваниям кровеносной системы и является разновидностью миелоидного лейкоза (ОМЛ). Был описан в 1957 г. и заслужил плохую репутацию. Но современная медицина позволяет жить с таким заболеванием: 12 лет без рецидива. При стандартном проявлении, успешность лечения составляет более 70%, что превышает средний процент благоприятного исхода среди патологий данной группы.

Причины и механизмы воздействия

Синтез белых клеток (гранулоцитов) – это процесс, включающий 4 стадии созревания. Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) начинается, когда созревающие клетки достигают второго этапа, становятся промиелоцитами и перестают развиваться. Это видно на фото.

Это вызывает сбой, который выражается в следующих процессах:

1. Снижение содержания в крови эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов.
2. Замена костного мозга быстро развивающейся опухолью.

Единственной причиной такого поведения организма, медики считают хромосомную трaнcлокацию. В группе риска находятся представители латиноамериканской и южно-европейской расы.

Зафиксированы редкие случаи развития ОПЛ при лечении препаратами:

• алкилирующими агентами;
• ингибиторами топоизомеразы II;
• атрациклинами.

Неконтролируемое размножение незрелых клеток вызвано перестройкой 15 и 17-ой хромосом. Мутация происходит с участием рецептора ретиноевой кислоты и гена, ответственного за деление промиелоцитов. В результате образуется новый ген, который не реагирует на ретиноевую кислоту.

Заболевание хаpaктеризуется рядом других генетических изменений, возникающих вследствие описанных нарушений. Эти мутации не влияют на курс оздоровления и cмepтность.

Распространённость

ОПЛ выявляется у детей и взрослых.

Привязка к возрасту проявляется так:

• 0-17 лет – заболевают 3-4%;
• 10-20 лет – количество постепенно возрастает и останавливается на 5%;
• 20-60 лет – до 10%;
• старше 60 лет – вероятность развития опухоли резко падает.

Ребёнок до 10 лет пpaктически не подвержен развитию опухоли данного вида. Наиболее часто заболевают люди в возрасте 38-40 лет. В Азии распространённость заболевания достигает 69%. Среди жителей Латинской Америки – 73%. Предполагается, что это обусловлено генетическими особенностями рас.

Риск возникновения промиелоцитарного лейкоза в результате химиотерапии составляет 1,7-5,8%. Чаще избыток промиелоцитов фиксируется после paка молочной железы.

ОПЛ хаpaктеризуется скоротечностью. Симптоматика сводится к проявлениям недостатка нормальных кровяных телец и анемии.

1. Образуются кровотечения и кровоподтёки из носа, дёсен, в местах незначительного повреждения кожи. Увеличивается мeнcтpуальное кровотечение у женщин. Образуются синяки.
2. Слабость, быстрая утомляемость, одышка, затруднение дыхания.
3. Возможно возникновение инфекционных заболеваний из-за сниженного количества лейкоцитов.

ДВС хаpaктеризуется внутренними кровоизлияниями из-за разрушения стенок сосудов (геморрагический синдром). Этот процесс происходит при ОПЛ быстрее, чем при ОМЛ. Требуется начать лечение до его появления, чтобы не допустить гибели больного.

Диагностика

Используется комплекс методов для диагностирования ОПЛ.

1. Общий клинический анализ крови. Выявляется количество лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов, гемоглобина. По формуле определяется содержание незрелых клеток.
2. Миелограмма – анализ не менее 10 мазков костного мозга.
3. Анализ Ликвора – определение цвета костномозговой жидкости. Проводится только при отсутствии кровоизлияний.
4. До начала оздоровительных курсов необходимо провести УЗИ брюшной полости, рентгенографию, эхокардиографию и электрокардиограмму.

Дополнительно могут быть назначены компьютерная или магнитно-резонансная томография головного мозга (КТ или МРТ). На основании всех анализов устанавливается форма проявления (по величине гранул промиелоцитов) ОПЛ и группа риска (по количеству лейкоцитов до начала терапии).

Для постановки диагноза потребуется молекулярно-генетический анализ. С его помощью выявляется мутирующий трaнcкрипт или трaнcлокация. Без данной процедуры диагноз считается неподтверждённым.

Оптимальный курс оздоровления включает трaнc-ретиноевую кислоту (ATRA). Вещество участвует в сложном процессе взаимодействия хромосом с белками, запускает определённые генные процессы. Результатом становится самоуничтожение лейкозных клеток.

Но продолжительность эффекта при воздействии одной только кислотой крайне мала.

Поэтому её применяют в комплексе по одной из схем:

1. ATRA + триоксид мышьяка – считается самой эффективной схемой, и включена в стандарт с 2013 года. При таком курсе, oнкoлoги стараются не применять химиотерапию. Исключением могут стать частные случаи и рецидивы. Триоксид мышьяка менее токсичен, что даёт однозначное преимущество перед химиопрепаратами.
2. ATRA + монотерапия атрациклином. Методика считалась стандартной до 2013 г. Сейчас используется в случае невозможности проведения предыдущей.

Воздействие трaнc-ретиноевой кислоты на организм уникально. Фактически она просто нормализует нарушенные процессы. Но от побочных эффектов это вещество не страхует.

На фоне приёма ATRA развивается ряд несущественных патологий. Все они являются следствием гипервитаминоза витамина А. Также кислота часто вызывает приступы ДВС. Это требует немедленных действий со стороны врача.

Консолидационная программа

Поддержку ремиссии осуществляют в течение 2 лет.

Применяют ATRA в комплексе с цитостатиками:

• меркаптопурин;
• метотрескат.

На базе исследований, проведённых в европейских странах и США, можно сделать вывод, что после установления ремиссии пациенты нуждаются в поддерживающей терапии. По Р.Ф. точной статистики заболеваемости нет. Общая численность лейкозов составляет порядка 5 тысяч случаев в год.

Триоксид мышьяка

Исторические сведения указывают на применение этого вещества в качестве яда и лекарственного средства. С начала прошлого века проводились успешные исследования в терапии сифилиса. Десятки лет используется в стоматологии. Первые упоминания о лечении им oнкoлoгии относятся к 70 годам ХХ века.

Наиболее значимыми являются американские и китайские исследования в лечении второй линии ОПЛ.

Они показали следующие результаты:

1. Китай. 90% случаев вторичных очагов было ликвидировано исключительно мышьяком. У 14 из 15 пациентов наблюдалось полное выздоровление после нескольких рецидивов.
2. США. У 6 из 7 больных отмечена полная ремиссия на молекулярном уровне. Однако изначально обследовалось 10 человек, 3 из которых внезапно скончались. Авторы отмечают, что это могло быть вызвано расовой генетикой или увеличенной дозой препарата.

В целом триоксид оценивается медиками положительно. Выявляются ATRA-подобные побочные эффекты, которые успешно ликвидируются. Отзывы соотечественников о препаратах, используемых в лечении ОПЛ, пpaктически отсутствуют. Это связано с низкой заболеваемостью в России, а также использованием в стационарах.

Низкая токсичность триоксида мышьяка и естественность процессов при приёме ATRA дают надежду на применение при других формах paка. Проводятся исследования действия этих веществ на различные опухоли.