Особенности, механизм действия иммуномодуляторов

2.11.2. Иммуномодуляторы

При высоких нагрузках или врожденных дефектах в иммунной системе могут возникать различные нарушения, которые подразделяют на три основные группы:

1) количественная или функциональная недостаточность того или иного звена иммунной системы, что ведет к развитию иммунодефицитных состояний. Особняком от них стоит СПИД, который является инфекционным заболеванием и вызывается ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) ;

2) нарушения в распознавании антигена и, как следствие, развитие аутоиммунных заболеваний;

3) неадекватный, очень сильный иммунный ответ, проявляющийся аллергическими реакциями и заболеваниями.

Чаще всего среди нарушений иммунной системы встречаются иммунодефицитные состояния и аллергические заболевания. Препараты, влияющие на аллергические реакции, будут рассмотрены далее. Остановимся на средствах лечения и профилактики иммунодефицитных состояний. Их называют иммуностимуляторами и вместе с иммунодепрессантами включают в группу иммуномодуляторов (в научной литературе можно найти также термин «иммунотропные лекарственные средства»). Иммунодепрессанты (или иммуносупрессанты) применяются тогда, когда необходимо преодолеть нежелательные реакции иммунной системы. Это имеет важное значение, например, при пересадке тканей и органов, при некоторых аутоиммунных заболеваниях (системная красная волчанка, ревматоидный артрит и другие). Иммуностимуляторы активируют фагоцитоз, выработку антител и другие функции клеток иммунной системы.

Длительные тяжелые заболевания, воздействие нeблагоприятных факторов окружающей среды, постоянные умственные и физические перегрузки, врожденные дефекты иммунитета — вот основные причины, приводящие к развитию иммунодефицитных состояний. При продолжительном или очень сильном воздействии чужеродных агентов и веществ (антигенов), или при попадании их в ослабленный организм, иммунная система оказывается не способной в достаточной степени противостоять им и компенсировать вызванные ими воздействия. Возникает иммунодефицит, и последующее действие этих или других антигенов приводит к развитию заболеваний. Как врожденные, так и приобретенные иммунодефициты хаpaктеризуются легкостью заражения инфекциями и тяжелым их течением. И это естественно, так как именно иммунной системе отводится основная роль в борьбе с микроорганизмами. Угнетению иммунитета может способствовать и применение лекарственных средств, в частности предназначенных именно для борьбы с инфекциями. Например, достоверно известно, что антибактериальные средства рифампицин, изониазид, тетрациклины и аминогликозидные антибиотики угнетают иммунитет.

Иммуностимуляторы

Свойствами иммуностимуляторов могут обладать соединения различной природы и химического строения.

Во-первых, это вещества микробного происхождения главным образом бактериального и грибкового, а также их синтетические и полусинтетические аналоги. Примеров таких препаратов достаточно: Бронхо-мунал, ИРС-19, Ликопид, Постеризан, Рибомунил, Эксальб и другие.

Вторую подгруппу иммуностимуляторов образуют препараты животного происхождения. Как вы уже знаете, вилочковая железа (тимус), костный мозг, селезенка относятся к органам иммунной системы и содержат биологически активные вещества, оказывающие на нее регулирующее действие. Поэтому экстpaкты, полученные из этих органов, содержат те же вещества и оказывают иммуномодулирующее действие. К ним относятся препараты Тимактид, Тимоптин, Тактивин. Активирует процессы иммунитета также препарат Деринат, действующее вещество которого представляет собой вытяжку из молоки осетровых рыб.

Третьей и в настоящее время стремительно развивающейся подгруппой иммуностимуляторов являются цитокины и препараты, стимулирующие их синтез в организме. Цитокины выpaбатываются клетками иммунной системы и с их помощью эти клетки обмениваются информацией и координируют свою работу. Наиболее известные цитокины — интерфероны, интерлейкины, колониестимулирующие факторы. Они являются естественными регуляторами иммунитета, в том числе противоопухолевого. Большие успехи в их получении достигнуты с внедрением генно-инженерных технологий, которые позволяют наpaбатывать большие количества этих эндогенных веществ.

Препараты, стимулирующие биосинтез интерферонов (индукторы интерферона), — сравнительно новое и перспективное направление в иммунотерапии. В настоящее время уже известен ряд таких препаратов: Амиксин, Полудан, Циклоферон, и число их постоянно растет.

Получено несколько синтетических соединений, оказывающих выраженное влияние на иммунную систему. Например, Имунофан, Полиоксидоний. У некоторых, давно применяемых в пpaктической медицине лекарств, таких как Декарис, Дибазол, дополнительно выявлены иммуностимулирующие свойства и для них добавлены новые показания к назначению: иммунодефицитные состояния. Интересно, что Декарис, наряду с иммуностимулирующим эффектом, обладает антигельминтным и успешно применяется как противоглистное средство.

Усиливают иммунные реакции многие растительные (эхинацея, женьшень, элеутерококк и другие) и биогенные (мумие, прополис и другие) препараты. Эти средства, а также витамины и микроэлементы (в особенности цинк, магний, селен) часто объединяют в группу так называемых адаптогенов, то есть средств, помогающих организму приспосабливаться, стимулирующих его защиту от воздействий окружающей среды, стресса, повышенных умственных и физических нагрузок. Эти вещества и комплексы защищают важнейшие органы человека (в том числе надпочечники, вилочковую железу) и способствуют восстановлению и нормализации деятельности иммунной системы. В последнее время все больше появляется биологически активных пищевых добавок, содержащих адаптогены, которые расширяют возможности комплексной терапии иммунодефицитных состояний.

Иммунодепрессанты

Иммунодепрессанты — средства, угнетающие иммунные реакции. Это необходимо, во-первых, при пересадке органов и тканей. В настоящее время врачи могут пересадить человеку пpaктически любой орган (трaнcплантат), включая сердце. Но заставить организм принять пересаженный орган или ткань удается далеко не всегда. Всему виной иммунные реакции, приводящие к разрушению трaнcплантата или, как говорят специалисты, к отторжению его. Другой случай — аутоиммунные заболевания, когда из-за врожденных дефектов иммунная система начинает реагировать на «свое» как на «чужое». Начинается саморазрушение организма. В этих случаях также приходится прибегать к помощи иммунодепрессантов. И, наконец, аллергические реакции, вызванные неадекватным, сверхсильным иммунным ответом на антиген (в данном случае аллерген). Применение иммунодепрессантов в этих случаях позволяет ослабить аллергические реакции, смягчить их проявления — зуд, отеки, воспаление.

Таким образом, иммунодепрессанты используются для подавления реакций отторжения трaнcплантатов и для лечения аутоиммунных и аллергических заболеваний.

Как вы уже знаете, одним из основных механизмов иммунной защиты является выработка антител клетками иммунной системы (в основном, лимфоцитами). Поэтому можно предположить, что все вещества, оказывающие отрицательное влияние на развитие и функции таких клеток, будут обладать активностью иммунодепрессантов.

К ним относятся противоопухолевые средства, и в первую очередь те, действие которых основано на подавлении деления клеток (так называемые цитостатики). К сожалению, цитостатики действуют как на здоровые, так и на опухолевые клетки, не разбирая, кто друг, а кто враг (справедливости ради, следует добавить, что рост опухоли тормозится более действенно). Они действительно подавляют иммунный ответ в целом, влияя как на кроветворение, так и на созревшие клетки. Но этот эффект скорее побочный, так как используют их, главным образом, все-таки в качестве противоопухолевых средств.

Свойствами иммунодепрессантов обладают глюкокортикоиды (смотри главу 2.3 «Гормональные средства . «), которые также применяют при пересадке органов и тканей, для лечения аутоиммунных и аллергических заболеваний. Кроме того, они обладают противовоспалительной активностью и их часто назначают при воспалительных процессах.

Помимо цитостатиков и глюкокортикоидов, имеется ряд более специфических иммунодепрессантов — азатиоприн, гидроксихлорохин, даклизумаб, циклоспорин и другие, однако ни один из них не обладает достаточной избирательностью действия, поэтому при их применении возможно снижение общих защитных функций организма, угнетение кроветворения, активация вторичных инфекций и другие нежелательные эффекты.

Реферат на тему: Иммуномодуляторы, механизм действия. Примеры. Использование 12463

Уважаемый студент!

Представленная ниже работа ранее уже была оценена преподавателем нашего клиента на положительную оценку. Вы можете использовать данный материал в качестве основы при написании собственного проекта, что значительно ускорит процесс Вашей подготовки к нему. Можете быть уверены, что эту работу предлагаем только мы, и в открытом доступе в интернете она не имеется!

Оглавление Введение 1. Виды иммуномодуляторов 2. Механизм действия иммуномодуляторов и формирование иммунного ответа 3. Клиническое применение иммуномодуляторов 4. Хаpaктеристика отдельных иммуномодуляторов 5. Противопоказания и возможный вред Заключение Список использованной литературы

Читать еще:  Как проявляется аллергия на смесь у грудничка: фото, лечение патологии и советы по выбору гипоаллергенных смесей

Введение

Иммуномодуляторы – это вещества природного, либо химически синтезированного происхождения, оказывающие регуляторное воздействие на иммунную систему человека, которая состоит из центральных (тимус, костный мозг) и периферических (селезенка, печень и др.) органов и работает как интегрированная защитная система организма, обеспечивая элиминацию инфекционных агентов и длительный протективный иммунитет . Иммунная система – уникальная структура организма человека, которая нейтрализует чужеродные антигены, попадающие извне. При помощи иммунитета предупреждается пагубное действие возбудителей инфекционной природы. Иммунный ответ — это процесс взаимодействия клеток иммунной системы, который индуцируется антигеном и приводит к образованию эффекторных клеток и молекул, уничтожающих данный антиген (АГ). Иммунный ответ является всегда специфическим, но не изолированным процессом, который протекает только в периферических органах иммунной системы. Как правило, он сопровождается такими неспецифическими реакциями, как фагоцитоз, активация комплемента, NK-клеток и т.д. Для запуска иммунного ответа необходимо взаимодействие антигена с поверхностью лимфоцитов или макрофагов, что обеспечивается специальными молекулами и рецепторным аппаратом взаимодействующих клеток. Иммуномодулирующие препараты способны улучшить работу иммунной системы, активировать определенные ее звенья и снизить действие других – получается комплексный подход. Использование препаратов этой группы относится к неспецифическому способу иммунотерапии, действие иммуномодуляторов направлено на нормализацию показателей гумopaльного и клеточного иммунитета. В свете вышеизложенного актуальность данной работы не вызывает сомнений и состоит в подробном изучении различных аспектов применения иммуномодуляторов. Цель работы – изучить пусковые этапы и механизмы воздействия и особенности применения современных официальных иммуномодуляторов.

Уважаемый студент, если тема Вашей работы полностью соответствует вышеуказанной, не стоит сомневаться, Вы останетесь довольны выбором.

Но если же данный вариант Вам не совсем подходит, мы поможем Вам с написанием новой работы.

Оценить работу у нас можно бесплатно.

Вы можете обратиться к нам с любыми проблемами в учебе! Кроме того, если Вам интересно разобраться в предмете, мы научим Вас самостоятельно решать задачи, подготавливать рефераты, курсовые, дипломы и т.д.

Понятие об иммуномодуляторах. Принцип действия. Применение.

Иммуномодуляторы – вещества, оказывающие влияние на функцию иммунной системы, изменяющие активность иммунной системы в сторону повешения (иммуностимуляторы) или понижения (иммунодепрессанты) её активности.К экзогенным иммуномодуляторам отно­сится большая группа веществ различной хи­мической природы и происхождения, оказы­вающих неспецифическое активирующее или супрессивное действие на иммунную систему, но являющихся чужеродными для организма. Антибиотики, левамизол, полисахариды, ЛПС, адъюванты.

Эндогенные иммуномодуляторы представляют собой достаточно большую группу олигопептидов, синтезируемых самим организмом, его иммунокомпетентными клетка­ми, и способных активировать иммунную сис­тему путем усиления функции иммунокомпетентных клеток. К ним относятся регуляторные пептиды: интерлейкины, интерфероны, гормоны тимуса.

Применение иммуномодуляторов: при первичных и вторичных имму-нодефицитах различного происхождения, при oнкoлoгических болезнях, при трaнcпланта­ции органов и тканей, при лечении иммуно­патологических и аллергических болезней, в иммунопрофилактике и лечении инфек­ционных болезней.Созданы препараты, обладающие иммуномодулирующим действием: интерферон, лейкоферон, виферон.

целостности слизистых покровов. Вирус гепатита В может передаваться от матери ребенку во время беременности и родов, а также пoлoвым путем, Патогенез и клиническая картина. Вирусы проникают в кровь парентерально, с кровью переносятся в печень и размножаются в клетках печени – гепатоцитах. Инкубационный период отличается продолжительностью до 3.6 мес. В зависимости от типа взаимодействия вирусов с клетками печени (пролиферативный или интегративный), силы иммунного ответа, дозы вируса развиваются различные формы болезни: тяжелый гепатит с высокой летальностью и переходом в хроническую форму; длительное носительство; первичный paк печени.Иммунитет. Инфекционный процесс сопровождается развитием иммунитета, выработкой антител ко всем трем антигенам. Хронические формы гепатита В обусловлены иммунодефицитным состоянием; при острых формах иммунодефицит носит преходящий хаpaктер.Свыше 5 % случаев гепатита В заканчивается носительством HBs-антигена, являющегося основным показателем перенесенной хронической инфекции и носительства. Число носителей в мире, по данным ВОЗ, достигает 300 млнМикробиологическая диагностика. Материалом для исследования служит кровь больного, в которой определяются антигены вируса и антитела против них – анти-HBs, анти-НВс и анти-НВе классов IgM и IgG. Для этого применяют серологические реакции: ИФА, РИА, РНГА. В будущем важное место займет метод ДНК-гибридизации, позволяющий определять ДНК вируса в крови и клетках печени.Лечение. к применению иммуномодуляторов, в частности интерферона-реаферона, полученного методом генетической инженерии.Профилактика. Неспецифическая профилактика основана на предупреждении парентерального заражения при инъекциях, переливаниях крови, операциях, выявлении носителей и отстранении их от донорства, использовании медицинских инструментов одноразового пользования. Для специфической профилактики разработана и применяется рекомбинантная вакцина из HBs-антигена, полученная методом генетической инженерии.Вирус гепатитов СГепатит С вызывается вирусом, отличающимся от вируса гепатита В. Относится к семейству Flaviviridae, роду Hepacivirus, РНК-содержащий вирус, сложно устроенный. Чувствителен к эфиру, УФ-лучам, детергентам. Возбудитель передается парентерально, как и вирус гепатита В. Наиболее часто заболевают лица после повторных переливаний крови. В половине случаев процесс переходит в хроническое заболевание с возможным развитием цирроза или первичного paка печени. Лечение – интерферон и рибавирин.Неспецифическая профилактика гепатита С такая же, как и при гепатите В. Специфическая профилактика не разработана.

Вирус гепатита АГепатит А – острое инфекционное заболевание, которое хаpaктеризуется лихорадкой, поражением печени, в ряде случаев – желтухой и отличается склонностью к эпидемическому распространению. Заболевание известно с глубокой древности и описано еще Гиппократом в IV.V вв. до н.э. Вирус гепатита А (ВГА) открыт в 1973 г. С.Фейнстоном.

Таксономия, морфология, антигенная структура. Вирус гепатита А относится к семейству Picornaviridae, роду Hepatovirus. По структурной организации и химическому составу сходен с другими энтеровирусами, имеет один вирусспецифический антиген. Культивирование. ВГА культивируют в культурах клеток, но в отличие от других энтеровирусов цикл репродукции ВГА более длительный, а цитопатический эффект не выражен.Резистентность. ВГА отличается от других энтеровирусов большей устойчивостью к нагреванию: сохраняет инфекционную активность при 60ºС в течение 12 ч, но инактивируется при кипячении в течение 5 мин. Вирусы выживают в окружающей среде (воде, выделениях больных).Восприимчивость животных. Экспериментальную инфекцию удается воспроизвести на обезьянах – мармозетах и шимпанзе.Эпидемиология. Гепатит А распространен повсеместно, но особенно в регионах с плохой системой водоснабжения и канализации, а также низким уровнем гигиены населения. По массовости поражения гепатит А является второй после гриппа вирусной инфекцией. Болеют преимущественно дети в возрасте от 4 до 15 лет. Подъем заболеваемости наблюдается в летние и осенние месяцы.Источником инфекции являются больные как с клинически выраженными, так и бессимптомными формами инфекции. Механизм передачи инфекции – фекально-opaльный. Вирусы выделяются с фекалиями, начиная со второй половины инкубационного периода и в начале клинических проявлений; в это время больные наиболее опасны для окружающих. С возникновением желтухи интенсивность выделения вируса снижается. ВГА передаются через воду, пищевые продукты, предметы обихода, грязные руки; в детских коллективах – игрушки, горшки. Вирусы способны вызывать водные и пищевые эпидемические вспышки.Патогенез и клиническая картина. Патогенез гепатита А изучен недостаточно и отличается от патогенеза других энтерови-русных инфекций: первичное размножение ВГА в кишечнике не доказано; виремия кратковременная; установлен строгий тропизм вируса к клеткам печени, в цитоплазме которых он репродуцируется. Инкубационный период колeблется от 10 до 50 дней, составляя в среднем 2.3 нед. Выделяют три клинические формы гепатита А: желтушную (1.10 % случаев), безжелтушную, бессимптомную. Продромальный период напоминает острое респираторное заболевание, спустя 4-5 дней на фоне снижения температуры тела развиваются симптомы, хаpaктерные для желудочно-кишечных заболеваний. У детей чаще встречается безжелтушная форма. Течение заболевания, как правило, доброкачественное, без тяжелых осложнений. Хронические формы не развиваются. Иммунитетстойкий, связанный с иммуноглобулинами класса G и секреторными IgA. В начале заболевания в крови появляются IgM, которые сохраняются в организме в течение 4-6 мес и имеют диагностическое значение. У детей первого года жизни обнаруживаются антитела, полученные от матери через плаценту.Лабораторная диагностика. Исследуемым материалом служат кровь (сыворотка) и фекалии больного. При ранней диагностике основное значение имеет обнаружение нарастания титра антител класса IgM с помощью ИФА, РИА и иммунной электронной микроскопии (ИЭМ). Этими же методами можно обнаружить вирусы или вирусный антиген в фекалиях больных. Выделения вирусов не проводят из-за отсутствия методов, доступных для пpaктических лабораторий.

Читать еще:  Хронический тиреоидит щитовидной железы — что это такое и как его лечить?

Специфическая профилактика и лечение. Для профилактики гепатита А используют иммуноглобулин. Препарат вводят детям в предэпидемический период, а также лицам, имевшим контакт с больными. Людям, выезжающим в регионы с высоким уровнем заболеваемости по гепатиту А, рекомендуется введение инак-тивированной культуральной вакцины.

Препараты, коррегирующие процессы иммунитета (иммуномодуляторы)

Тимоптин, тималин, тактивин, тимоген, миелопид, вилозен, натрия нуклеинат, левамизол (декарис), леакадин, продириозан, пирогенал, молграмостин (лейкомакс), интерферон, полудан — препараты, стимулирующие процессы иммунитета; азатиоприн, батриден, циклоспорин, антилимфолин-Кр, кризанол, ауранофин — иммунодепрессивиые препараты — иммуносупрессоры

Препараты, коррегирующие процессы иммунитета (иммуномодуляторы) — специфические лекарственные средства, стимулирующие или подавляющие иммунные реакции организма.

Фармакологические эффекты иммуномодуляторов

Препараты, стимулирующие процессы иммунитета, проявляют разностороннее действие, направленное на мобилизацию иммунных сил организма на борьбу с патологическими процессами. Они способны регулировать качество Т- и В-лимфоцитов, стимулировать реакцию клеточного иммунитета и процессы регенерации и кроветворения в случае их угнетения, усиливать фагоцитоз, повышать продукцию лммфокинов, в том числе интерферона. Вилозен подавляет развитие гиперчувствительности немедленного типа; миелопид стимулирует продукцию антител и функциональную активность иммунокомпетентных клеток; натрия нуклеинат ускоряет процессы регенерации, активирует функцию костного мозга, стимулирует лейкопоэз; леакадин, помимо иммуностимулирующего эффекта, повышает цитотоксичность клеток-киллеров (убийц) и моноцитов, тормозит рост опухолей. Препараты данной группы применяют в качестве стимулирующих средств в комплексной терапии различных заболеваний, сопровождающихся снижением иммунологической реактивности организма: при хронических воспалительных процессах, для предупреждения инфекционных осложнений после хирургических вмешательств и травм, при угнетении иммунитета и кроветворения после лучевой и химиотерапии у oнкoлoгических больных, при вирусных заболеваниях глаз и, для лечения больных СПИДом (молграмостин). Иммунодепрессивиые препараты оказывают угнетающее действие на иммунные процессы в организме и применяются в клинике строго по показаниям под контролем врача. Так, азатиоприн, батриден, антилимфолин-Кр и особенно циклоспорин, применяют для профилактики отторжения трaнcплантанта при аллогенной пересадке почки, сердца, легких и других органов, а также при пересадке костного мозга. Азатиоприн, кроме того, нашел применение при лечении аутоиммунных заболеваний,. таких, как неспецифический ревматоидный полиартрит, неспецифический язвенный колит, красная волчанка, волчаночный нефрит, хронический гепатит, и др. Кризанол и ауранофин применяют в качестве базисных средств при лечении ревматоидного артрита.

Механизм действия иммуномодуляторов

Механизм действия средств, стимулирующих иммунитет, основан на их способности восстанавливать измененные, функции Т- и В-лимфоцитов и фагоцитов и вследствие своих тимолитических эффектов усиливать слабую реакцию клеточных механизмов иммунологической системы.

Механизм действия азатиоприна, батридена и анти- лимфолина-Кр связан с нарушением ими синтеза нуклеиновых кислот, белка, угнетением лимфоидной ткани.

Механизм действия циклоспорина связан с избирательным и обратимым изменением функции лимфоцитов путем подавления образования и секреции лимфокинов и их связывания со специфическими рецепторами. Обратимое подавление продукции интерлейкина-2, и фактора роста Т-клеток приводит к подавлению дифференцировки и пролиферации Т-клеток, участвующих в отторжении трaнcплантантов, снижению продукции интерлейкинов и других лимфокинов.

Механизм действия кризанола и ауранофина с наличием в их структуре золота, которе ингибирует гумopaльный иммунитет (одновременно стимулируя клеточные иммунные реакции).

Современный механизм иммуномодуляции

Еще фото

Автор (ы): И.А. Шикунова, ветеринарный врач скорой ветеринарной помощи «Аристей», ведущий ветеринарный специалист компании ЗАО «ПЕПТЕК» Журнал: № 1-2 — 2012

На правах рекламы

Введение

Новый взгляд на роль врожденного иммунитета в естественной и приобретенной невосприимчивости к инфекции открывает перспективы целенаправленного управления этим процессом с помощью вакцин, иммуномодуляторов и других фармакологических препаратов, механизм действия которых доказан фундамен­тальными исследованиями. В этой связи Гликопин® представляет собой один из немногих ветеринарных иммуномодуляторов с известным и предсказуемым меха­низмом действия, а уникальной особенностью препарата является сочетание высокого иммуномодулирующего эффекта с абсолютным отсутствием побочных действий.

Структура Гликопин® представлена глюкозаминилму-рамилдипептидом (ГМДП), который является синтетическим аналогом мурамилдипептида – биологически активного минимального фрагмента клеточной стенки грамположительных и грамотрицательных бактерий. ГМДП был разработан российскими учеными в Инсти­туте биоорганической химии им. М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН и при сотрудничестве с ВНИИЭВ им. Я. Р. Коваленко РАСХН был успешно доведен до ле­карственной формы. Труд ученых по созданию биотехнологического производства нового иммунномодулирующего лекарственного препарата был удостоен пра­вительственных премий и наград.

История открытия

История изучения влияния мурамилпептидов и, в частности, ГМДП на иммунную систему и организм в целом насчитывает уже более 35 лет. За это время были про­ведены сотни фундаментальных исследований, как в России, так и за рубежом и получено множество фактического материала. Данные экспериментальных иссле­дований дополнялись результатами клинических испытаний препарата Гликопин ® в ветеринарии и препарата Ликопид® — в медицине. Одним из важнейших достижений недавнего времени можно считать изученность механизмов действия ГМДП и выявление молекулярной мишени для него в иммунной системе.

Начало исследованиям биологических и терапевтических свойств мурамилдипептидов (МДП) было положено открытием в 1974 году Эдгаром Ледерером и его соавторами того, что именно МДП является минимальным компонентом, обуславливающим иммуностимулирующее действие адъюванта Фрейнда и способным заменить в его составе микобактерию туберкулеза. Э. Ледерер успешно выделил активный адъювантный компонент – мурамилпептид, состоящий из одной молекулы сахара и двух аминокислот. С того времени было синтезировано большое количество МДП и детально изучены их биологические эффекты. Однако проблема клинического применения МДП состояла в том, что он давал значительную пирогенную реакцию.

Впоследствии в Институте биоорганической химии им. Шемякина (г. Москва) группой ученых под руководством профессора В. Т. Иванова и доктора Т. М. Андроновой был выделен МДП из других бактерий – Lactobacillus bulgaricus. В целом он был идентичен МДП, выделенному французами, однако в его структуру была включена еще одна молекула сахара – N-ацетилглюкозамин, в связи с чем это соединение получило назва­ние глюкозаминилмурамилдипептид (ГМДП). ГМДП имел весомое преимущество перед МДП микобактерий, так как был гораздо менее токсичным, но при этом обладал иммуномодулирующей активностью. Следующим шагом на пути к клиническому применению ГМДП было производство его больших количеств. В частности, группой ученых под руководством Т. М. Андроновой был успешно разработан новый метод синтеза ГМДП. При этом дисахарид выделяли из клеточной стенки бактерий, а дипептид получали методами химического синтеза, соединяя в последующем две молекулы.

Несмотря на успехи в исследовании биологических свойств МДП и перспектив их пpaктического применения, молекулярный механизм их действия долгое время оставался малоизученным. Многие лаборатории мира пытались найти рецептор, распознающий мурамилпептиды, предполагая изначально, что это рецептор, нахо­дящийся на поверхности клетки. Однако в 1991 году группе ученых под руководством профессора В.А. Несмеянова в ИБХ РАН удалось обнаружить рецептор с полной специфичностью к мурамилпептидам не снаружи, а внутри клетки.

Тем временем прогресс экспериментальной биологии в конце 20-го столетия обусловил прорыв в исследованиях клеточных и молекулярных механизмов иммунитета. Это относится, в первую очередь, к пересмотру ранее сложившихся представлений о роли врожденного иммунитета в общей системе защитных реакций организма. Были получены новые фундаментальные данные о механизме создания невосприимчивости к инфекции и поддержания гомеостаза организма, открыты Толл-подобные рецепторы (Toll-like receptor, TLR), расположенные в цитоплазме иммунокомпетентных клеток, распознающих антигены микроорганизмов и активирующих врожденный иммунный ответ.

Читать еще:  Фильтры для носа от аллергии — дышите без последствий

Существенно прояснить работу врожденного иммунитета удалось Брюсу Бойтлеру и Жулю Хоффманну. Так, впервые в 1996 году Жюль Хоффманн обнаружил ген, отвечающий за развитие иммунного ответа на микотическую инфекцию, а в 1997 году Руслан Меджитов (выходец из СССР) и Чарльз А. Джейнуэй показали, что у людей существует Толл-подобный рецептор, активирующий гены, необходимые для индукции иммунного ответа.

Брюс Бойтлер, изучая жизнедеятельность мышей и их реакцию на болезнетворные бактерии, в 1998 году обнаружил ген, который отвечает за противостояние этим бактериям. При этом было выявлено, что данный ген соответствует гену, открытому ранее его коллегой Хоффманом и является Толл-подобным рецептором, описанным Р. Меджитовым. Впоследствие Брюс Бойтлер и Жюль Хоффманн за это открытие были удостоены Нобелевской премии 2011 года в области медицины.

Несмотря на научные успехи в данном направлении, природа рецептора, распознающего ГМДП, оставалась неясной вплоть до 2003 года, когда независимыми исследованиями научных сотрудников из института Пастера и Исследовательского центра макромолекулярной биохимии были получены сходные результаты, имеющие большую научную значимость. Учеными был идентифицирован внутриклеточный рецептор к МДП как молекула NOD2 – рецептор врожденного иммунитета. Таким образом, впервые механизм молекулярного действия ГМДП через рецептор врожденного иммунитета был описан в журнале «Биологическая химия» (США) в июле 2003 года.

Механизм молекулярно-биологической активности

В последние годы было продемонстрировано, что взаимодействие ГМДП-NOD2 является абсолютно специфичным. В частности, любые изменения в структуре ГМДП приводят к отсутствию связывания с рецептором. Это доказывает, что ГМДП является истинным минимальным биологическим фрагментом для NOD2 рецептора. NOD2-рецепторы были обнаружены, в основном, в фагоцитирующих клетках – моноцитах/макрофагах, гранулоцитах, дендритных и эпителиальных клетках, которые обеспечивают начальные и конечные фазы иммунного ответа. Связывание ГМДП, как активного действующего вещества Гликопина® с NOD2-рецепторами, приводит к целой серии событий внутри клетки, заканчивающейся активацией фактора трaнcкрипции NF-kB, проникающего в ядро и включающего синтез множества генов, кодирующих цитокины, которые вызывают стимуляцию эффекторных функций фагоцитов (поглощение и переваривание фагоцитами микробов – микробоцидную функцию, цитотоксическую – по отношению к вирусинфицированным клеткам, функцию презентации антигенов), а также стимуляцию пролиферации Т- и В- лимфоцитов, повышение синтеза специфических антител (т.е. усиление адаптивного иммунного ответа) и восстановление нарушенного Т-хелперного баланса. Достаточно сказать, что ГМДП-индуцированная стимуляция синтеза ключевых интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12) ; фактора некроза опухолей (ФНО) приводит к значительной активации противоопухолевого иммунного ответа. Усиление продукции колониестимулирующих факторов (КСФ) приводит к стимуляции лейкопоэза с восстановлением числа циркулирующих гранулоцитов; усиление синтеза гамма-интер­ферона приводит к повышению активности естественных киллерных клеток, играющих важную роль в противоопухолевой защите.

Таким образом, Гликопин® активирует все звенья иммунной системы, что в конечном итоге приводит к усилению как противоинфекционного, так и противоопухолевого иммунитета. Между тем известны и неимунные биологические эффекты Гликопина ® , суть которых заключается в стимуляции синтеза в печени цитохрома Р-450, оказывающего детоксицирующее действие, и в транквилизирующем успокаивающем действии на центральную нервную систему.

Фармакокинетика

Изучение фармакокинетики Гликопина ® было проведено на кроликах (в России), крысах и собаках (в Великобритании) с использованием радиохимически чистого

14 С-Гликопина ( 14 С-ГМДП).

Абсолютная биологическая доступность 14 С-Глико-пина при перopaльном введении составляла 76.7%.

Безопасность

При однократном внутрибрюшинном введении Гликопина белым мышам значение LD50 составляет 7000 мг/кг.

При перopaльном введении Гликопина® в течение 28 дней ежедневно были установлены следующие дозы, не вызывающие каких-либо токсических проявлений: у кроликов – 1,0 мг/кг в день, у крыс – 0,5 мг/кг в день, у собак – 2,1 мг/кг в день.

В ходе экспериментов было установлено, что Гликопин® при перopaльном и внутримышечном способе введения, в дозах в 50-100 раз превышающих терапев­тическую, не оказывает токсического влияния на центральную нервную и сердечнососудистую системы, не вызывает побочных эффектов, не оказывает эмбриотоксического и тератогенного действия, не вызывает хромосомных, генных и геномных мутаций, не обладает местнораздражающим действием на кожу, слизистую оболочку полости рта и желудочно-кишечного тpaкта.

В соответствии с классификацией токсичности веществ, принятой в Российской Федерации (ГОСТ 12.1.007-76), препарат Гликопин® относится к IV классу опасности веществ — «мало опасные».

Пpaктическое применение

В экспериментальных исследованиях показано, что Гликопин® является сильным активатором врожденной и адаптивной иммунной системы, что было подтверждено многочисленными клиническими испытаниями, проведенными почти на 100 тысячах мелких домашних, сельскохозяйственных животных и птице с различными хроническими инфекционно-воспалительными заболеваниями.

Кроме того, выявлены позитивные эффекты Гликопина® как адъюванта при вакцинации, для профилактики послеродовых осложнений и для усиления иммунитета ослабленных новорожденных.

В заключении необходимо отметить, что, по мнению многих ученых, в последние годы прикладная иммунология перешла от стадии интенсивных фундаментальных и эмпирических клинических исследований в область планового создания высокоэффективных и безопасных лекарственных препаратов на основе точного знания механизма их действия, одним из которых является лекарственное воздействие через рецепторы врожденного иммунитета.

Основные направления пpaктического применения препарата Гликопин®

— профилактика и лечение заболеваний бактериальной и вирусной этиологии;

— заживление послеоперационных и гнойно-некротических ран;

— лечение грибковых и паразитарных кожных заболеваний;

— снятие поствакцинальных осложнений; повышение иммунитета беременных самок и получение от них физиологически здорового потомства, сокращение периода послеродовых воспалительных процессов в матке;

— профилактика снижения иммунитета при стрессовых состояниях у животных при трaнcпортировках, на выставках и при различных обработках;

— в сочетанной противоопухолевой терапии.

Литература

1. В.А. Несмеянов. Глюкозамилмурамоилпептиды: на пути к пониманию молекулярного механизма биологической активности. Институт биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАМН, Москва, 1998.

2. В.Т. Иванов, Т.М. Андронова, В.А. Несмеянов, Б.В. Пинегин, P. Ledger, R. Bomford, Р.М. Хаитов. Механизм действия и клиническая эффективность иммуномодулятора глюкозаминил-мурамилдипептида (Ликопида). Институт биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАМН, Москва, 1997.

3. Б.В. Пинегин, Т.М. Андронова. Мурамилпептиды – иммунотропные средства нового поколения. Институт биоорганиче­ской химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАМН, Москва, 1999.

4. И.Г. Козлов, Т.М. Андронова. Лекарственные воздействия через рецепторы врожденного иммунитета. Институт биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАМН, Москва, 2005.

5. Р. Бомфорд. Новые достижения в исследовании молекулярного механизма действия мурамилпептидов. Великобритания.

6. A.A. Karelin, E. Blishchenko, V.T. Ivanov. A novel system of peptidergic regulation. FEBS Lett. 1998.

7. Хаитов Р.М., Б.В. Пинегин, А.А. Бутаков, Т.М. Андронова, Е.Г. Буланова, В.А. Будагян. Иммунотерапия инфекционных послеоперационных осложнений с помощью нового иммуностимулятора Гликопина. Иммунология, 1994.

8. Чугунов А. О. Неизвестные пептиды. Наука и жизнь № 10, 2010.

9. Валякина Т.И., Малахов А.А., Макаров Е.А. и др. Мурамилпептиды модулируют экспрессию опухолеассоциированных антигенов. Институт биоорганической химии им. М.М.Шемякина РАМН, Москва; Онкологический научный центр РАМН, Москва Иммунология. № 4. 1993.

10. Терехова О.Б. Влияние Гликопина на фагоцитарную активность нейтрофильных гранулоцитов при пиодермиях у собак. Кубанский государственный аграрный университет, Краснодар, Россия. Russian Journal of Immunology. Volume 9. Supplement 4. 2007

11. Щуров И.В, Лысенко А.Г. Результаты клинического испытания препарата Гликопин у животных с вторичным иммунодефицитом. Центр биологии и ветеринарии РУДН.

12. Колесникова Н.В. Клинико-иммунологическая эффективность Гликопина в ветеринарии. Кубанский государственный аграрный университет, Краснодар, Россия. Современная ветеринарная медицина. № 2. 2011.