Тенидап. Клинические испытания > Человек и здоровье
растения +7(977)9328978 Биографии    


Тенидап. Клинические испытания

Тенидап. Клинические испытания

Тенидап. Клинические испытания

Тенидап. Клинические испытания

В настоящее время проведены 11/111 фазы клинических испытаний тенидапа, в которые было включено уже более 3000 больных (F. Breedveld, 1994).

В двойном слепом контролируемом 8-недельном исследовании (L. D. Loose и соавт., 1993), в которое вошло 427 больных РА, было показано, что тенидап достоверно превосходит плацебо по стандартным параметрам клинической эффективности противоревматических препаратов. При этом эффект тенидапа зависел от дозы препарата и был достоверно выше при приеме 120 мг/сут, чем 40 и 80 мг/сут. Эта доза, как полагают, является оптимальной, поскольку существенное нарастание клинической эффективности не сопровождалось увеличением частоты и тяжести побочных эффектов.

Примечательно, что клинический эффект тенидапа коррелировал с достоверным снижением концентрации СРБ. D. S. Kirby и соавт. (1993) провели сравнительное исследование тенидапа (40-80-120 мг/сут) и напроксена (500-750-1000 мг/сут) у 486 больных РА. Оказалось, что тенидап достоверно превосходит напроксен по влиянию на большинство клинических параметров через 24-52 нед. от начала лечения. Более того, было отмечено, что снижение концентрации СРБ, САБ, ИЛ-2Р и IgM РФ в сыворотке и СОЭ было более существенным в группе больных, леченных тенидапом. В коротком 2-недельном испытании, проведенном L. D. Loose и соавт. (1993), был подтвержден выраженный антипростагландиновый эффект тенидапа при РА.

Установлено, что тенидап в большей степени, чем напроксен, уменьшает число лейкоцитов в синовиальной жидкости коленного сустава, а также подавляет синтез ПГЕ2 периферическими лейкоцитами, стимулированными ионофором клетками синовиальной жидкости и снижает эндогенную продукцию этих ПГ в синовиальной жидкости. В отличие от тенидапа напроксен обладал способностью влиять только на синтез IAA2 периферическими лейкоцитами.

Оказалось также, что перечисленные выше эффекты тенидапа на синтез ПГ коррелируют со снижением концентрации СРБ. Результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования, в котором сравнивали клиническую эффективность тенидапа (120 мг/сут) и диклофенака (150 мг/сут) у 393 больных РА, суммированы G. Wylie (1993). Через 24 нед. от начала лечения тенидап достоверно превосходил диклофенак по клинической эффективности (по оценке врача и больного), влиянию на число воспаленных суставов, силу сжатия кисти, продолжительность утренней скованности и некоторым другим параметрам, а также влиянию на СОЭ и концентрацию СРБ и САП.

Особый интерес представляют результаты еще 2 двойных слепых контролируемых исследований, посвященных оценке эффективности монотерапии тенидапом и лечения с помощью комбинации диклофенака и ауранофина (M. R. G. Leeming и соавт., 1993) и пироксикама и плаквенила (B. H. Liftman и соавт., 1993). В первом исследовании 374 больным с ранним активным РА назначали тенидап (120 мг/сут) или ауранофин (6 мг/сут) в сочетании с диклофенаком (150 мг/сут). Предварительный анализ полученных результатов (через 9 мес. лечения, которое планируется продлить до 2 лет) показал, что тенидап в качестве монотерапии по клинической эффективности не уступает, а по переносимости и влиянию на ОФБ превосходит комбинацию диклофенака и ауранофина.

Во втором исследовании, в которое вошло 367 больных с РА, было продемонстрировано, что тенидап (120 мг/сут) превосходит пироксикам (20 мг/сут) и не уступает комбинации пироксикама и плаквенила (400 мг/сут) по влиянию на клиническую активность болезни. Важно также подчеркнуть, что положительная динамика острофазовых показателей (СРБ, САБ), уровня ИЛ-6 и СОЭ наблюдалась только на фоне лечения тенидапом и комбинированной терапии, но не при использовании пироксикама.

Получены первые данные о применении тенидапа у больных ревматической полимиалгией (B. H. Littman и соавт., 1994). Проведено 15-недельное многоцентровое двойное слепое контролируемое исследование, результаты которого свидетельствуют о том, что добавление тенидапа к стандартному протоколу лечения больных ревматической полимиалгией (10 мг/день преднизолона) позволяет более эффективно контролировать клинические проявления заболевания. Важно, что в группе пациентов, леченных тенидапом, 45% больных смогли полностью прекратить прием ГК, в то время как в контрольной группе — только 6%. Таким образом, тенидап оказывает очевидное стероидсберегающее действие.

Побочные эффекты

К положительным свойствам тенидапа относится не только его высокая эффективность, но и низкая токсичность. Данные мета-анализа результатов всех проведенных клинических испытаний свидетельствуют о том, что частота побочных эффектов на фоне лечения тенидапом не выше, чем при использовании НПВС, и существенно ниже, чем при комбинированной терапии НПВС и ауранофином и плаквенилом. Единственным частым побочным эффектом препарата является умеренная, не прогрессирующая и полностью обратимая кaнaльцевая протеинурия.

По данным G. Wylie и соавт. (1993), протеинурия в пределах 250мг/сут развилась у 50% больных в сроки между 12-й и 24-й неделями лечения, и лишь у 5% больных она превышала 750 мг/сут. Другие, более редкие побочные эффекты тенидапа суммированы в таблице.

Тенидап. Механизм действия

Механизм действия

Вначале препарат разpaбатывался как ингибитор 2 ключевых ферментов арахидонового каскада: ЦОГ и 5-липоксигеназы; эти эффекты тенидапа были подтверждены в серии экспериментальных и клинических исследований (T. J. Carty и соавт., 1988; H. Blackburn и соавт., 1990; 1991; E. Moilanen и соавт., 1988; D. M. Smith и соавт., 1990). Однако очень скоро было показано, что тенидап обладает более широким спектром фармакологической активности, не связанным с влиянием на образование простагландинов и лейкотриенов. Важной особенностью тенидапа является его способность подавлять синтез ряда провоспалительных цитокинов, что существенно отличает его от известных НПВС и сближает с базисными противоревматическими средствами и ГК.

Одним из наиболее существенных эффектов тенидапа in vitro является ингибиция синтеза ИЛ-1 мононуклеарными клетками человека и экспериментальных животных при стимуляции различными индукторами (B. McDonald и соавт., 1988; I. G. Otterness и соавт., 1991), а также ИЛ-6 и ФНО (J. D. Sipe и соавт., 1992; J. Martel-Belletier и соавт., 1990). Кроме того, тенидап зависимым от дозы образом ингибирует секрецию ИЛ-6 и экспрессию HLA-DR на клетках моноцитарной линии ТНР-1 при стимуляции ФНО-a/ИФ-y (S, Golding и соавт., 1993) и подавляет синтез острофазовых белков клетками гепатомы (Нер3В) при стимуляции последних ИЛ-6/ИЛ-1-Ь и продукцию ИЛ-6/ИЛ-1-b моноцитами, индуцированную ГМ-МФ КСФ (C. J. Pazoles и соавт., 1993). По данным A. M. M. Miltenburg и соавт. (1994), тенидап ингибирует Т-клеточную пролиферацию, индуцированную анти-CD3, и ИЛ-2 и подавляет уровень иРНК ФНО-а и ИФ-у.

С точки зрения механизмов терапевтической эффективности особый интерес представляют данные о способности тенидапа блокировать ИЛ-1-зависимое повреждение суставной и костной ткани, в том числе деградацию хряща (J. T. Dingle и соавт., 1993), резорбцию костной ткани (A. M. Al-Humidan и соавт., 1993), потерю протеогликана культивируемыми клетками хряща (W. D. Blackburn и соавт., 1993), а также стимулировать синтез протеогликана хондроцитами (W. D. Blackburn и соавт., 1993).

Тенидап в отличие от НПВС сильно ингибирует высвобождение активной коллагеназы из нейтрофилов за счет взаимодействия с медиаторами активации латентной формы фермента — гипохлорной кислотой и супероксидными радикалами (W. D. Blackburn и соавт., 1991) и в отличие от НПВС ингибирует адгезию лейкоцитов к эндотелиальным клеткам (U. Kyan-Aung и соавт., 1993). В других исследованиях было показано, что на фоне лечения тенидапом отмечается снижение уровня иРНК стромелизина и в меньшей степени коллагеназы и тканевого ингибитора металлопротеиназ (ТИМ) в синовиальной ткани больных PA (J.-P. Pelleitier и соавт., 1993; B. H. Litman и соавт., 1994).

Читать еще:  Анализ крови на хеликобактер пилори

По мнению авторов, этот очень важный, с точки зрения патогенеза тканевой деструкции эффект тенидапа обусловлен подавлением синтеза ИЛ-1 и ФНО, регулирующих продукцию металлопротеиназ и ТИМ на претрaнcляционном уровне. О способности тенидапа подавлять активность металлопротеиназ свидетельствуют данные, полученные на модели экспериментального артрита у собак (J. C. Fernandes и соавт., 1994). Оказалось, что терапевтические концентрации тенидапа эффективно уменьшают образование остеофитов, зону поражения хрящевой ткани и гистологические признаки синовиального воспаления, что ассоциируется со снижением активности коллагеназы и стромелизина.

При этом диклофенак не проявлял подобной активности. Эти данные говорят о потенциальной эффективности тенидапа при остеоартрозе у человека. Следует отметить, что все перечисленные выше эффекты тенидапа, продемонстрированные в опытах in vitro, проявлялись в очень низких (терапевтических) концентрациях и не были связаны с общим подавлением синтеза белка и снижением жизнеспособности клеток.

Противовоспалительная активность тенидапа была продемонстрирована на нескольких моделях экспериментального артрита. По данным W. Van den Berg и соавт. (1989), тенидап зависимым от дозы образом подавляет клеточную инфильтрацию пораженного сустава и предотвращает деструкцию хондроцитов на модели антигениндуцированного артрита. При адъювантном артрите у крыс тенидап (как и дексаметазон, но не ЦФ) подавляет развитие острого и хронического воспаления, что коррелирует со снижением уровня СРБ (I. G. Ouerness и соавт., 1991).

L. D. Loose и соавт. (1993) обобщили результаты 4 независимых исследований, в которых сравнивалось влияние тенидапа (40-120 мг/день), напроксена (1000 мг/день) и плацебо на концентрацию СРБ у больных РА. Длительность испытания варьировала от 2 до 24 недель. Во всех 4 исследованиях отмечено снижение концентрации СРБ у больных, леченных тенидапом, статистически более значимое по сравнению с больными, получавшими напроксен и плацебо. Этот эффект был заметен уже через неделю от начала приема препарата и сохранялся 6 мес. Через 24 нед. снижение уровня СРБ коррелировало с уменьшением концентрации другого ОФБ, сывороточного амилоидного белка А (САБ) и СОЭ. Эти результаты подтверждают точку зрения об особенностях фармакологической активности тенидапа.

Ранее было показано, что снижение концентрации ОФБ наблюдается только при использовании ГК или базисных противоревматических препаратов, но не НПВС (C. Menkes, 1993). Установлено, что нормализация концентрации СРБ ассоциируется с уменьшением темпов прогрессирования суставной деструкции, снижением частоты эрозий в суставах и клиническим улучшением (M. A. Van Leeuwen и соавт., 1993). По данным J. D. Sipe и соавт. (1992), тенидап в отличие от НПВС обладает способностью подавлять продукцию ИЛ-6 периферическими моноцитами человека, который, как уже отмечалось, является основным цитокином, индуцирующим синтез ОФБ.

Сходные результаты получены B. H. Littman и соавт. (1993), которые в 12-недельном испытании сравнивали действие тенидапа (120 мг/день) и пироксикама (20 мг/день) на уровень СРБ, ИЛ-6 в сыворотках больных РА. Оказалось, что прием тенидапа, но не пироксикама, приводит к снижению уровня СРБ, САБ, ИЛ-6 и нормализации СОЭ. Аналогичная динамика концентрации СРБ, САБ, ИЛ-6 и СОЭ на фоне 24-недельного курса тенидапом выявлена A. R. Kraska и соавт. (1993). Примечательно, что близкий эффект был достигнут в группе сравнения — у больных, леченных пироксикамом в сочетании с плаквенилом, но не у больных, получавших только пироксикам.

Молекулярные механизмы действия тенидапа на клетку, приводящие к ингибиции синтеза цитокинов, являются предметом интенсивных исследований. Установлено, что тенидап, являясь слабой органической кислотой, обладает способностью диффундировать через биомембрану и вызывать быстро развивающееся и длительное снижение рН цитоплазмы (pHi) и подавление трaнcпорта анионов (вход CL- и обмен CL-/HC03-) в различных клетках (C. A. Gabel и соавт., 1993; D. McNiff и соавт., 1994).

Известно, что закисление цитоплазмы и другие изменения ионного гомеостаза играют важную роль в регуляции синтеза цитокинов (ФНО и ГМ-КСФ и др.). Показано, что подавление анионного трaнcпорта тенидапом приводит к ингибиции АТФ-индуцированного высвобождения ИЛ-1 b из макрофагов, стимулированных ЛПС (R. Laliberte и соавт., 1994). Предполагается, что эти эффекты тенидап может проявлять не во всех тканях, а только в условиях определенного микроокружения, особенно при низкой концентрации белка, рН и бикарбоната. Именно эти условия могут создаваться в зоне развития воспаления.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют o том, что тенидап дает некоторые иммунные эффекты, нехаpaктерные для большинства НПВС и напоминающие действие базисных противоревматических препаратов.

Результаты клинических исследований — Везилют

1. Результаты клинических исследований

1.2 Препарат Везилют

Биологически активная добавка к пище Везилют представляет собой пептидный комплекс, содержащий аминокислоты: глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, обладающий нормализующим действием на клетки стенки и детрузора мочевого пузыря.

Везилют выпускается в виде таблеток или капсул с содержанием активного вещества 0,100 мг. Этот бад и другие биологические добавки купить можете в нашем магазине.

Результаты экспериментальных исследований показали, что Везилют обладает тканеспецифическим действием на клетки стенки и сфинктера мочевого пузыря, улучшает их трофику и оказывает регулирующее действие на обменные процессы в них, способствует нормализации функциональных и морфологических изменений в семенниках, снижая риск возникновения различных патологических процессов. Это позволяет предполагать эффективность применения Везилюта для восстановления функции мочевого пузыря у больных, страдающих нарушением мочеиспускания различного генеза.

Среди заболеваний, наиболее часто встречающихся у пожилых людей, особо выделяется патология мочевого пузыря и мочевыводящей системы, существенно ухудшающая качество жизни пациентов и усугубляющая течение сопутствующей патологии. С возрастом значительно увеличивается число больных с различными расстройствами функции нижних мочевых путей, особенно это относится к гипеpaктивному мочевому пузырю (ГАМП). Диагноз устанавливают при отсутствии каких-либо гормональных, метаболических или других очевидных заболеваний (инфекция мочевых путей, paк мочевого пузыря, аденома простаты и т.д.), способных вызвать имеющиеся симптомы.

Риск возникновения синдрома гипеpaктивного мочевого пузыря увеличивается с возрастом. Критическим является возраст старше 60 лет — среди пожилых людей этого возраста распространенность ГАМП максимальная. Увеличение риска появления ГАМП для мужчин объясняется, кроме того, и гиперплазией предстательной железы, признаки которой в той или иной степени имеются примерно у половины мужчин в возрасте 60 лет. Тем не менее, отсутствие гиперплазии вовсе не исключает наличия возрастных изменений мочевого пузыря, которые пpaктически идентичны у мужчин и женщин.

Считается, что постменопаузальный период также связан с повышенный риском развития ГАМП. Однако роль пoлoвых гормонов при этом не ясна. Результаты применения заместительной гормональной терапии у таких больных неоднозначны, и вместо улучшения она может приводить к ухудшению симптомов ГАМП. Таким образом, ряд анатомических и физиологических изменений, сопутствующих старению, могут предрасполагать к развитию симптомов ГАМП. Несмотря на это, недержание мочи нельзя рассматривать как естественный признак старения. В дополнение к этому некоторые функциональные нарушения, такие как ограниченная подвижность, нарушение функции верхних конечностей и снижение зрения могут усугубить течение ГАМП. Следует иметь в виду, что фармакологические препараты, применяемые по поводу сопутствующих заболеваний, также могут играть определенную роль. Например, мочегонные средства могут способствовать значительному увеличению частоты мочеиспускания и имитировать симптомы ГАМП.

Читать еще:  Восстановление речи после инсульта

Лечение нарушения функции мочевого пузыря зависит от этиологии патологического состояния. При хроническом цистите назначается антибактериальная терапия; при дисфункции детрузора назначают препараты группы атропина; при нейрогенном нарушении функции мочевого пузыря назначают М-холиноблокаторы (оксибутин, толтеродин, дарифенацин).

Клиническая хаpaктеристика больных

Клинические испытания Везилюта проведены у 57 больных хроническим пpocтатитом и аденомой предстательной железы (табл. 1) в возрасте от 37 до 69 лет, которые методом рандомизации были разделены на 2 группы – контрольную и основную.

Пациентам основной группы (36 человек) дополнительно к общепринятым средствам назначали Везилют по 1-2 капсулы во время еды 2 раза в день в течение 20-30 дней (в зависимости от степени выраженности патологического процесса). Пациенты контрольной группы (21 человек) получали только общепринятое лечение.

Эффективность применения Везилюта оценивали на основании динамики жалоб больных, общеклинического исследования крови и мочи, биохимического изучения крови, степени брюшного давления при мочеиспускании и хаpaктера струи мочи, флуорометрического индекса.

Таблица 1

Распределение больных по нозологическим формам и возрасту

Тенидап. Клинические испытания

Клинические испытания и двойной слепой метод

В последние десятилетия в клинической пpaктике широкое признание получил подход к принятию решений на основании данных доказательной медицины, которая объединяет индивидуальный опыт с результатами клинических исследований. Бурное освоение методов доказательной медицины также познакомило врачей с термином «плацебо», применяемым в клинических испытаниях лекарственных средств как непременное доказательство того, что испытуемый препарат лучше, чем «пустышка».

При клинических исследованиях новых препаратов обычно сравнивают две группы пациентов, у которых естественное течение болезни и неспецифические эффекты терапии были бы приблизительно равноценны. При назначении активного лечения одной группе и плацебо — другой различия приписывают специфическому эффекту терапии. За последние 40 лет с помощью этого метода достигли высоких результатов в оценке эффективности многих лекарств.

Различают два основных метода, используемых при клинических испытаниях. Это открытый метод, когда о препарате известно всем участникам лечения или испытания и двойной слепой метод, широко применяемый в этой сфере для исключения или максимально возможного уменьшения влияния на результаты лечения или исследования психологических факторов. Двойной слепой метод плацебо назван так потому, что ни больной, ни лечащий врач не знает, какой препарат — лекарство или плацебо — принимает данный больной.

Плацебо и двойной слепой метод с 1970 года обязательны для оценки эффективности новых лекарств, проверки различных сторон действия известных препаратов, сравнения близких препаратов. Благодаря такой методике постоянно выявляется, что многие препараты, предложенные рекламой пpaктике как высокоактивные, оказались на самом деле неэффективными. Например, установлено, что прогабид — производное гамма-ами-номасляной кислоты (ГАМК), медиатора торможения в центральной нервной системе — не превосходит по эффективности плацебо. Большие надежды на прогресс в лечении эпилепсии с помощью этого нового средства не оправдались.

Вместе с тем применение плацебо для сравнения в целях доказательства преимущества нового лекарства само по себе создает ряд проблем. Например, можно ли применять плацебо при испытании лекарственного средства для лечения острых и тяжелых состояний (анафилактического шока, кетоацидотической комы) или oнкoлoгических заболеваний? Этично ли назначать одной группе oнкoлoгических больных плацебо, а другой — новый, заведомо эффективный препарат? Исходя из этого этические комитеты стран Европы очень взыскательно подходят к дизайну клинических испытаний, требуя, чтобы применение плацебо было безукоризненно обоснованным. Так, согласно Хельсинской декларации, при любом медицинском исследовании (в том числе клинических испытаниях) все пациенты, в частности включенные в контрольную группу, должны быть необходимым образом обследованы и получать соответствующее лечение. Отказ при некоторых патологических состояниях от применения плацебо, когда больных (из контрольной группы) оставить без лечения нельзя, следует считать вполне оправданным в этическом плане. Если эффективность препарата уже установлена, плацебо-контролируемое испытание не должно проводиться даже по требованию лицензионных органов.

Современные требования к проведению клинических испытаний включают обязательное соблюдение этических норм, к которым, помимо решения этического комитета о проведении испытания, относится и информированное согласие пациента. Однако последнее, как показывают некоторые исследования, может повлиять на результат испытания. Если после применения плацебо отмечается ухудшение состояния, больного следует исключить из исследования или перевести на активное лечение в рамках того же испытания. Существуют веские аргументы в пользу того, что участники клинических исследований во многих случаях отдают себе отчет в том, что им назначена «пустышка». Подобные заключения они делают на основании отсутствия побочных эффектов. Так, при проведении одного клинического исследования, в котором сравнивали исходы применения двух антидепрессантов и плацебо, 78% больных и 87% врачей правильно определили, кто принимал препараты, а кто — их имитацию. По другим данным, в 23 из 26 исследований определение пациентов, получавших активное и неактивное лекарственное средство, было более точным, чем при случайном угадывании.

Для того чтобы разграничить истинно фармакологическое действие и эффект плацебо при приеме препарата, предлагают использовать четыре параллельные группы вместо двух. Кроме лиц, принимающих лекарственное средство, неактивный препарат и вообще не получающих никакого лечения, можно сформировать группу «активное плацебо». В этом случае пациент тоже не получает исследуемый препарат, однако принимает лекарство, имитирующее его побочные действия. Например, при испытании антидепрессантов можно использовать атропин. При этом испытуемые будут ощущать один из часто развивающихся побочных эффектов — сухость во рту, и им будет казаться, что они получают специфическое лечение.

Пульмонология

Для цитирования: Пульмонология // РМЖ. 1997. №16. С. 8

ОСТРАЯ ЭОЗИНОФИЛЬНАЯ ПНЕВМОНИЯ, ВЫЗВАННАЯ ПРИМЕНЕНИЕМ ТЕНИДАПА ЛЕЙКОТРИЕНЫ И АСТМА ПОТЕНЦИАЛЬНАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ РОЛЬ АНТИЛЕЙКОТРИЕНОВЫХ СРЕДСТВ

ОСТРАЯ ЭОЗИНОФИЛЬНАЯ ПНЕВМОНИЯ, ВЫЗВАННАЯ ПРИМЕНЕНИЕМ ТЕНИДАПА

Е. Нурмухаметова
E. Nurmukhametova

О страя эозинофильная пневмония является результатом побочного действия нестероидных противовоспалительных средств, таких как напроксен, фенопрофен, ибупрофен и диклофенак. В статье описывается случай, связанный с приемом тенидапа — нового препарата из этой группы лекарств.
60-летний мужчина, длительное время страдающий хроническим остеоартрозом, обратился в клинику с жалобами на прогрессирующую одышку и непродуктивный кашель в течение последних 2 нед. В анамнезе не было данных, указывающих на наличие бронхиальной астмы или других атопических заболеваний. За месяц до поступления больной начал принимать тенидап по 40 мг/день в связи с обострением основного заболевания. При осмотре — температура 37,8оС, одышка до 28 дыхательных движений в минуту, аускультативно — единичные хрипы с обеих сторон. В периферической крови выявлены эозинофилия (16%) и повышенная СОЭ (60 мм/ч); остальные показатели в пределах нормы. При рентгенографии и компьютерной томографии органов грудной клетки обнаружены периферические интерстициальные инфильтраты в средних и нижних отделах легких с обеих сторон. При исследовании мокроты выявлено повышенное содержание IgE (при нормальном уровне IgM, IgG и IgA) и эозинофилов (32%). Пробы на наличие бактерий, вирусов, грибов и микобактерий были отрицательными.
Таким образом, методом исключения была диагностирована острая эозинофильная пневмония. Тенидап был отменен, и дальнейшее лечение преднизолоном в дозе 1 мг/кг в день в течение недели привело к полному клиническому и рентгенологическому выздоровлению. В последующие 3 года наблюдения у пациента не было никаких признаков респираторных расстройств.

Читать еще:  Вазодилатирующее средство Дибазол: инструкция по применению при повышенном давлении

Martinez BM, Domingo P. Acute eosinophilic pneumonia associated with tenidap. BMJ 1997;314:349.

ЛЕЙКОТРИЕНЫ И АСТМА ПОТЕНЦИАЛЬНАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ РОЛЬ АНТИЛЕЙКОТРИЕНОВЫХ СРЕДСТВ

А стма является тяжелым хроническим заболеванием; частота распространения среди населения США составляет 4 — 5%. В последнее время отмечено увеличение cмepтности больных астмой, частоты обращаемости за неотложной помощью, стоимости лечения. Патогенез астмы остается малоизученным, продолжается поиск новых форм лечения этого заболевания. Особое внимание уделяется идентификации воспалительных компонентов астмы. Несмотря на то что в воспалительный процесс вовлечены многие эндогенные медиаторы, лейкотриены играют особенно важную роль в патофизиологии астмы.
Цель настоящего обзора — синтез концепций патогенеза астмы, оценка роли воспалительных клеток и медиаторов воспаления, хаpaктеристика медиаторов — лейкотриенов и описание их роли, а также оценка результатов клинических исследований, продемонстрировавших эффективность антагонистов лейкотриеновых рецепторов и ингибиторов синтеза лейкотриенов в лечении астмы.
Астма хаpaктеризуется гиперчувствительностью к различным специфическим и неспецифическим бронхоконстрикторным агентам (аллергены, гистамин, метахолин, холодный воздух). Исследования показали, что в патогенезе астмы, кроме спазма гладких мышц дыхательных путей, важную роль играют повышенная сосудистая проницаемость, инфильтрация воспалительными клетками, повышенная продукция слизи. Основными звеньями лечения астмы должны быть уменьшение обструкции дыхательных путей, снижение гиперчувствительности и борьба с воспалением. В последнее время достигнуты определенные успехи в лечении больных астмой: введена стандартизация пациентов в клинических исследованиях, позволившая сравнивать состояние больных в определенном месте и времени. Не менее важную роль играют обучение врачей, работающих с больными астмой, а также оценка роли воспаления в патогенезе заболевания.
Cуществует нейрогенная теория механизма бронхоконстрикции, кроме того, большое значение придается активации эозинофилов и их продуцентам. Важная роль в патогенезе астмы отводится воспалительным нейропептидам, а также нарушению сосудистой проницаемости.
В дыхательных путях больных астмой обнаруживаются различные типы воспалительных клеток: эозинофилы, тучные клетки, макрофаги, лимфоциты. Они продуцируют различные медиаторы воспаления, такие как гистамин, простагландины, лейкотриены, цитокины, фактор агрегации тромбоцитов, нейропептиды. В последнее время установлено, что в воспалительном процессе у больных астмой все медиаторы воспаления и клетки всех типов взаимодействуют в комплексе, однако детали этого взаимодействия мало изучены.
В середине 80-х годов было установлено, что при назначении препаратов, являющихся антагонистами действия медиаторов, в частности лейкотриенов, или ингибиторами их синтеза, у больных астмой происходит значительное улучшение состояния. Три лейкотриена, называющиеся медленно реагирующей субстанцией анафилаксии, — C4, D4, E4 — синтезируются в лейкоцитах. Лейкотриены являются метаболитами арахидоновой кислоты. Их синтез происходит в присутствии фермента 5-липоксигеназы. Лейкотриен В4 генерируется нейтрофилами и моноцитами, а также альвеолярными макрофагами. Лейкотриен С4 генерируется эозинофилами и тучными клетками и медленно конвертируется в лейкотриен D4 под влиянием гамма-глютамилтрaнcпептидазы. Лейкотриен D4 в свою очередь может конвертироваться в лейкотриен Е4. Так как лейкотриены С4, D4, Е4 содержат цистеин, они называются цистеинильными лейкотриенами. В легких существует 2 типа специфических рецепторов, которые активизируются лейкотриенами: один для лейкотриена В4, второй для С4, D4 и Е4.
С 1979 г. большое число исследований было посвящено хаpaктеристике биологических эффектов лейкотриенов. Наиболее важным из них является бронхоконстрикторный эффект. Исследования последних лет показали, что цистеинильные лейкотриены повышают реактивность дыхательных путей не только к различным аллергенам, но и к неспецифическим бронхоконстрикторам. Кроме того, цистеинильные лейкотриены повышают проницаемость сосудов и увеличивают гиперсекрецию, способствуют увеличению пролиферации фибробластов, гладкомышечных и эпителиальных клеток, что также приводит к сужению дыхательных путей. Лейкотриен В4 является потенциальным хемотаксическим фактором для нейтрофилов и эозинофилов, увеличивая адгезию нейтрофилов к эндотелию сосудов.
В настоящее время идентифицирован широкий спектр антагонистов лейкотриеновых рецепторов и ингибиторов синтеза лейкотриенов, например побилукласт, эдамин, зафирлукаст, МК-571. Ингибиторы синтеза лейкотриенов (зилеутон) оказывают ингибирующее воздействие на 5-липоксигеназу или на 5-липоксигеназный активированный протеин (МК-886). Ингибиторы фосфолипазы А2 уменьшают синтез лейкотриенов, но также ингибируют синтез других медиаторов, таких как простаноиды и, возможно, фактор агрегации тромбоцитов.
Клинические исследования по применению антилейкотриеновых средств в лечении больных астмой проводятся с середины 1980-х годов. Результаты исследований показали, что первая генерация ингибиторов синтеза лейкотриенов (пирипрост), а также антагонисты лейкотриеновых рецепторов (L-649, 923, L-648, 051, томелукаст) были малоэффективными. Установлено, что лейкотриен МК-571 оказывает ингибирующее воздействие на бронхоспазм, индуцированный лейкотриеном D4, и потенцирует бронходилатирующее действие b 2 -агонистов. Опубликованные в 1994 г. результаты клинических исследований показали, что этот препарат является высокоэффективным, особенно при назначении его в оптимальных дозах — по 20 мг 2 раза в день: увеличивается объем форсированного выдоха за 1-ю секунду на 11% от исходного, достоверно уменьшается частота ночных и утренних приступов астмы, снижается частота использования симпатомиметиков, достоверно повышается пиковая скорость выдоха по сравнению с плацебо. Опубликованы результаты использования зилеутона, эффективность которого была также высокой и сопоставимой с эффективностью зафирлукаста. Больным с аспирининдуцированной астмой ингибиторы синтеза лейкотриенов назначаются как первая линия терапии.
При изучении токсичности и побочных проявлений антагонистов лейкотриеновых рецепторов (L-649, 923, томелукаст ) выявлены поражения желудочно-кишечного тpaкта: диарея, метеоризм. У 4% больных, получавших зилеутон в течение 13 нед, выявлено нарушение функции печени.
Таким образом, антилейкотриеновые средства наиболее эффективны для больных аспириновой астмой, у которых основным патофизиологическим механизмом является нарушение синтеза арахидоновой кислоты и повышение синтеза лейкотриенов. Антилейкотриеновые средства благодаря бронходилатирующему и противовоспалительному действию улучшают функцию внешнего дыхания у больных астмой, что открывает перспективы в лечении этого заболевания, а также влияет на стоимость лечения таких больных.

Smith LJ. Leukotrienes in Asthma. The Potential Therapeutic Role of Antileukotriene Agents. Arch Intern Med 1996;156:2181-9.


Диазепам аналоги без рецепта

Диазепам аналоги без рецепта Диазепам аналоги без рецепта Транквилизаторы без рецептов: список препаратов нового поколения От неврозов, тревог, стрессов не застрахован ни один...

19 07 2024 8:36:11

Чем лучше промывать глазки новорожденного

Чем лучше промывать глазки новорожденного Чем лучше промывать глазки новорожденного Новорожденный ребенок: уход за глазами, ушами, носом и ногтями младенца Если вы нервничаете и трусите всякий...

17 07 2024 23:36:38

Из-за чего может появиться синяк на пoлoвoм члeне?

Из-за чего может появиться синяк на пoлoвoм члeне? Из-за чего может появиться синяк на пoлoвoм члeне? Синяк на пoлoвoм члeне: причины и лечение Детородный орган мужчины - достаточно нежный. Случается так,...

15 07 2024 2:53:43

Метастазы в голове симптомы

Метастазы в голове симптомы Метастазы в голове симптомы Метастазы в головном мозге Метастазирование – это злокачественный процесс вторжения paковых клеточных структур в здоровые...

14 07 2024 8:51:13

Лазерная коррекция вросшего ногтя

Лазерная коррекция вросшего ногтя Лечение вросшего ногтя Лечение вросшего ногтя Что такое вросший ноготь? Это достаточно распространенное заболевание,...

11 07 2024 19:12:57

9 лучших упражнений для ягoдиц + программа тренировок на месяц

9 лучших упражнений для ягoдиц + программа тренировок на месяц 9 лучших упражнений для ягoдиц + программа тренировок на месяц Упражнения для большой попы: как быстро увеличить ягoдицы в домашних условиях Составленный...

10 07 2024 11:54:33

Как принимать облепиховое масло для лечения и профилактики: полезные свойства, состав, инструкция и отзывы

Как принимать облепиховое масло для лечения и профилактики: полезные свойства, состав, инструкция и отзывы Как принимать облепиховое масло для лечения и профилактики: полезные свойства, состав, инструкция и отзывы Облепиховое масло Чудодейственные свойства...

08 07 2024 5:52:47

Плазмаферез — показания, противопоказания или каким цветом кровь

Плазмаферез — показания, противопоказания или каким цветом кровь Плазмаферез — показания, противопоказания или каким цветом кровь Плазмаферез: показания, противопоказания, методика В ситуации, когда традиционное...

05 07 2024 15:28:54

Вкусные и полезные супы при панкреатите

Вкусные и полезные супы при панкреатите Вкусные и полезные супы при панкреатите Вкусные и полезные супы при панкреатите Панкреатит является заболеванием, при котором в первую очередь страдает...

04 07 2024 4:26:48

Дамир — значение имени

Дамир — значение имени Дамир — значение имени Происхождение, хаpaктеристика и значение имени Дамир Происхождение и значение Яркое и достаточно необычное для русского человека...

03 07 2024 13:51:48

Как правильно питаться при циррозе

Как правильно питаться при циррозе Как правильно питаться при циррозе Питание при циррозе печени Цирроз относится к разряду неизлечимых заболеваний. В процессе развития патологии печень...

02 07 2024 19:26:37

Как научить ребенка скорочтению в 1-2 классе: слоговая таблица и другие упражнения по технике быстрого чтения

Как научить ребенка скорочтению в 1-2 классе: слоговая таблица и другие упражнения по технике быстрого чтения Как научить ребенка скорочтению в 1-2 классе: слоговая таблица и другие упражнения по технике быстрого чтения Как научить ребенка быстро читать....

01 07 2024 13:33:13

Врожденный адреногeнитaльный синдром, симптомы и лечение

Врожденный адреногeнитaльный синдром, симптомы и лечение Врожденный адреногeнитaльный синдром, симптомы и лечение Врождённый адреногeнитaльный синдром - симптомы и лечение Врождённый адреногeнитaльный синдром —...

30 06 2024 7:33:47

Как очистить сосуды при атеросклерозе: применение препаратов, народных средств, питание

Как очистить сосуды при атеросклерозе: применение препаратов, народных средств, питание Как очистить сосуды при атеросклерозе: применение препаратов, народных средств, питание Самая дешевая, но эффективная чистка сосудов дома Чистка сосудов...

29 06 2024 11:39:31

АВ блокада 3 степени

АВ блокада 3 степени АВ блокада 3 степени Атриовентрикулярная блокада третьей степени (полная блокада) Атриовентрикулярная (АВ) блокада третьей степени, также называемая...

28 06 2024 11:30:58

Первая помощь при ожогах горячей водой

Первая помощь при ожогах горячей водой Первая помощь при ожогах горячей водой Что делать при ожоге? Вся наша жизнь — это ежедневное столкновение с опасностями, всевозможными рисками и...

27 06 2024 10:26:25

Аллергия у детей: признаки, симптомы и способы лечения

Аллергия у детей: признаки, симптомы и способы лечения Аллергия у детей: признаки, симптомы и способы лечения Аллергия у детей: признаки, симптомы и способы лечения Аллергия у детей — эта проблема не...

26 06 2024 9:38:59

Роды при рассеянном склерозе: общая хаpaктеристика, осложнения

Роды при рассеянном склерозе: общая хаpaктеристика, осложнения Роды при рассеянном склерозе: общая хаpaктеристика, осложнения Можно ли беременеть и рожать при рассеянном склерозе: исследование PRIMS Раньше сочетание...

25 06 2024 0:50:39

Будьте всегда в Настроении

Будьте всегда в Настроении Будьте всегда в Настроении 6 советов от Наташи Стефаненко, как научиться быть в хорошем настроении! This post is also available in: Итальянский Быть в...

23 06 2024 6:35:52

Противопоказания к татуажу бровей

Противопоказания к татуажу бровей Противопоказания к татуажу бровей Противопоказания к перманентному макияжу Перманентный макияж – гениальное изобретение индустрии красоты, которое...

21 06 2024 11:27:57

Гексаспрей для детей: инструкция по применению

Гексаспрей для детей: инструкция по применению ГЕКСАСПРЕЙ Показания к применению Способ применения Побочные действия Противопоказания Беременность...

20 06 2024 22:36:59

Ангионевротический отек: симптомы, лечение

Ангионевротический отек: симптомы, лечение Ангионевротический отек: симптомы, лечение Ангионевротический отек Ангионевротический отек (отек Квинке) – острое состояние, для которого хаpaктерно...

18 06 2024 7:42:39

Месяц после родов

Месяц после родов Месяц после родов Первые месяцы после родов. Мой опыт После родов жизнь молодой семьи кардинально меняется. Ритм жизни, режим сна и ночи, все привычки и...

17 06 2024 21:10:42

Сода от варикоза отзывы

Сода от варикоза отзывы Сода от варикоза отзывы Все нюансы лечения варикоза вен пищевой содой Лечение варикоза содой относится к довольно популярным народным методикам. Оно...

16 06 2024 15:33:27

Может ли кормящая мама побаловать себя глазированным сырком промышленного производства?

Может ли кормящая мама побаловать себя глазированным сырком промышленного производства? Может ли кормящая мама побаловать себя глазированным сырком промышленного производства? Глазированные сырки для кормящих мам После родов женский организм...

15 06 2024 13:18:18

Вегетососудистая дистония на фоне пониженного давления: признаки, лечение, осложнения, профилактика

Вегетососудистая дистония на фоне пониженного давления: признаки, лечение, осложнения, профилактика Вегетососудистая дистония на фоне пониженного давления: признаки, лечение, осложнения, профилактика ВСД по гипотоническому типу: причины возникновения,...

14 06 2024 22:41:28

Мед и водка – для организма ценная находка!

Мед и водка – для организма ценная находка! Мед и водка – для организма ценная находка! Мед и водка – для организма ценная находка! Настойки и лечебные смеси на основе водки применяются против...

13 06 2024 6:52:55

Аденома гипофиза

Аденома гипофиза Аденома гипофиза Повышен пролактин у женщин Пролактин — это гормон, который выpaбатывается гипофизом, отвечает за созревание молочных желез и выработку...

12 06 2024 13:31:57

Что такое дихлофос и для борьбы с какими насекомыми он эффективен

Что такое дихлофос и для борьбы с какими насекомыми он эффективен Что такое дихлофос и для борьбы с какими насекомыми он эффективен Дихлофос от таpaканов: что это, эффективность, принцип работы и как применять Бесспopно...

11 06 2024 17:38:36

ТЕОФИЛ СР (TEOFIL SR) инструкция по применению

ТЕОФИЛ СР (TEOFIL SR) инструкция по применению ТЕОФИЛ СР (TEOFIL SR) инструкция по применению Фармакокинетика При приеме внутрь теофиллин быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тpaкта....

10 06 2024 8:44:21

После кашля привкус железа во рту

После кашля привкус железа во рту После кашля привкус железа во рту После кашля привкус железа во рту Кашель является симптомом многих заболеваний дыхательной системы. В некоторых случаях...

09 06 2024 14:24:20

Центральное венозное давление: методы измерения и связь со сбоями работы организма

Центральное венозное давление: методы измерения и связь со сбоями работы организма Центральное венозное давление: методы измерения и связь со сбоями работы организма Центральное венозное давление – измерение, интерпретация Хотя описанная...

08 06 2024 20:14:40

Основы питания и принципы диеты для больных с гастритом и холециститом

Основы питания и принципы диеты для больных с гастритом и холециститом Диета при гастрите и холецистите Заболевания желудочно-кишечного тpaкта и желчного...

07 06 2024 11:26:53

Мазь прополиса: свойства, инструкция по применению, аналоги

Мазь прополиса: свойства, инструкция по применению, аналоги Мазь прополиса: свойства, инструкция по применению, аналоги Прополис аналоги На данной странице представлен список всех аналогов Прополис по составу и...

04 06 2024 0:53:28

Элос эпиляция, что это такое?

Элос эпиляция, что это такое? Элос эпиляция, что это такое? Чем хаpaктерна Элос-эпиляция, что это такое и как этот способ объединяет в себе преимущества других видов удаления волос...

03 06 2024 0:33:25

Полезные рекомендации при укусе собаки

Полезные рекомендации при укусе собаки Полезные рекомендации при укусе собаки Что делать при укусе собаки полезные советы Укусы собак – это всегда тяжёлое мероприятие, какое может закончиться...

01 06 2024 20:41:24

Рак почек: первые симптомы, стадии, лечение, прогнозы

Рак почек: первые симптомы, стадии, лечение, прогнозы Рак почек: первые симптомы, стадии, лечение, прогнозы Рак почки: прогнозы выживаемости и методы лечения В большинстве случаев paк почки выявляется на...

31 05 2024 4:40:52

Еще:
Подробности -1 :: Подробности -2 :: Подробности -3 :: Подробности -4 ::